進行肝癌に対する肝細胞内シグナル伝達と網羅的遺伝子解析に基づく新規治療の展開

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390367
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 梅下 浩司 大阪大学, 医学部附属病院, 助手 (60252649)
• 研究分担者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294050) ; 堂野 恵三 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60283769) ; 山本 浩文 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30322184) ; 竹政 伊知朗 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50379252) ; 門田 守人 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00127309)
• キーワード: 肝細胞癌 / 難治性進行癌 / 門脈内腫瘍栓 / インターフェロン / 化学療法 / IFN受容体 / 血管新生 / 網羅的遺伝子解析

研究概要

本年度は、以下の4点についての検討を重点的に行った。
1.IFNARの発現調節機構の解明
IFNAR遺伝子の解明について、methylationとその発現強度の関係の検討を目的として、methylation-spacific-PCRにより解析した。臨床検体での同じ検討により、methylationが機序の一つであるという感触を得た。
2.IFNARを介した5-FUの抗腫瘍効果増強作用の解明
5FUのDNA損傷作用へのIFN-alphaの作用について、臨床検体を用いたTS阻害率について解析した。この結果より、5FUの代謝からみた臨床症例における効果予測の可能性について、その他の因子についての絞り込みを行った。
3.death ligand(TRAILやFasLなど)を介した抗腫瘍効果の増強機構の解明
Fas-FasLを介したIFN-alphaによる宿主の免疫賦活作用と5-FUとの相互作用、特にapoptosis増強作用については、肝癌細胞株により、関与するものとそうでないものがあることが判明した。
4.治療抵抗性進行肝細胞癌症例における上記の基礎的検討項目とIFN併用化学療法の臨床効果との関係
cDNA microarrayを用いた網羅的遺伝子解析により、in-vivoモデルでの腫瘍検体をもちいて本療法の効果予測に関する遺伝子群についての解析を施行した。いくつかの可能性がある遺伝子群を臨床検体での解析結果と比較した。
以上の結果により、機序解明から効果増強、網羅的遺伝子解析から効果予測が可能である可能性が強くなった。今後の検討により、基礎的検討結果を臨床応用できると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] TGF-beta1-induced cell growth arrest and partial differentiation is related to suppression of Id1 in some human hepatoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B, Nagano H, Kondo M, Natsag J, Hanada H, Nakamura M, Wada H, Kato H, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Monden M.
  • 雑誌名: Oncology Reports 15(2) ページ: 401-408
• [雑誌論文] Angiogenesis in cholangiocellular carcinoma : Expression of vascular endothelial growth factor, angiopoietin-1/2, thrombospodin-1 and clinicopathological significance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tang D, Nagano H, Yamamoto H, Wada H, Nakamura M, Kondo M, Ota H, Yoshioka S, Kato H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Wakasa K, Monden M.
  • 雑誌名: Oncology Reports 15 ページ: 525-532
• [雑誌論文] Central genetic alterations common to all HCV-positive, HBV-positive and non-B, non-C hepatocellular carcinoma : A new approach to identify novel tumor markers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Y, Honma K, Takemasa I, Nakamori S, Kita-Matsuo H, Motoori M, Nagano H, Dono K, Ochiya T, Monden M, Kato K.
  • 雑誌名: Int J Oncol 28(2) ページ: 383-391
• [雑誌論文] Combination of interferon alpha and 5-fluorouracil induces apoptosis through interferon alpha/beta receptor in human hepatocellular carcinoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Nagano H, Wada H, Damdinsuren B, Yamamoto H, Hiraoka N, Eguchi H, Miyamoto A, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Marubashi S, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 1277-1286
• [雑誌論文] Expression of ID proteins in human hepatocellular carcinoma : Relevance to tumor dedifferentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B, Nagano H, Kondo M, Yamamoto H, Hiraoka N, Yamamoto T, Marubashi S, Miyamoto A, Umeshita K, Dono K, Nakamori S, Wakasa K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 26 ページ: 319-327
• [雑誌論文] Association between tumor recurrence after surgery in patients with hepatocellular carcinoma and measurement of alpha-fetoprotein mRNA in peripheral blood but not bone marrow (2005)
  • 著者名/発表者名: Morimoto O, Nagano H, Miyamoto A, Fujiwara Y, Kondo M, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Wada H, Damdinsuren B, Marubashi S, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Surgery Today 35(12) ページ: 1033-1041
• [雑誌論文] Treatment of hepatocellular carcinoma with major portal vein thrombosis by combination of subcutaneous interferon-α and intra-arterial 5-fluorouracil. Role of expression of type 1 interferon receptor (2005)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Nagano H, Sakon M, Eguchi H, Kondo M, Yamamoto T, Nakamura M, Damdinsuren B, Wada H, Marubashi, Miyamoto A, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Monden M
  • 雑誌名: Br J Cancer 93(5) ページ: 557-564
• [雑誌論文] <特集:肝癌、胆道、膵癌に対する治療戦略>肝細胞癌に対する治療方針と治療法の適択について:外科的立場から (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: FOCUS on ONCOLOGY 3(July) ページ: 2-4
• [雑誌論文] Readers Board,肝癌治療はこれでよいのか-2 (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭
  • 雑誌名: 肝臓 46(3) ページ: 149-150
• [雑誌論文] 進行肝癌に対するインターフェロン併用化学療法と外科治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: 消化器科 40(6) ページ: 685-691
• [雑誌論文] 107,Stage IV肺癌の治療と再発予防 特集 肝細胞癌-今日の治療戦略- (2005)
  • 著者名/発表者名: 左近賢人, 永野浩昭, 新居延高宏, 門田守人
  • 雑誌名: 外科治療 98(1) ページ: 53-58
• [雑誌論文] 特集 肝臓におけるゲノミクス研究 6.肝細胞癌・化学療法感受性予測-IFN/5FU併用療法の効果予測- (2005)
  • 著者名/発表者名: 黒川幸典, 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: 肝臓 46(10) ページ: 611-615
• [雑誌論文] IFN(インターフェロン) これだけは知っておきたい癌の免疫化学療法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: 免疫療法における治療のポイント ページ: 163-168
• [雑誌論文] Expression pattern of angiogenic factors and prognosis after hepatic resection in hepatocellular carcinoma : Importance of angiopoietin-2 and hypoxia-induced factor-1□
  • 著者名/発表者名: Wada H, Nagano H, Yamamoto H, Yang Y, Kondo M, Ota H, Nakamura M, Yoshioka S, Kato H, Damdinsuren B, Tang D, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Dono K, Wakasa K, Monden M.
  • 雑誌名: Liver International (in press)
• [雑誌論文] Hepatic resection followed by IFN-α and 5-FU for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major portal branch.
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Sakon M, Eguchi H, Kondo M, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Wada H, Bazarragcha D, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Keizo Dono, Umeshita K, Nakamori S, Monden M
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology (in press)
• [雑誌論文] Clinical and Pathological Features of Allen's type C of Resected Combined Hepatocellular and Cholangiocarcinoma. A Comparative Study with Hepatocellular Carcinoma and Cholangiocellular Carcinoma
  • 著者名/発表者名: Tang D, Nagano H, Nakamura M, Kondo M, Ota H, Wada H, Yoshioka S, Kato H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Monden M
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg (in press)
• [雑誌論文] Overexpression of MT3-MMP in hepatocellular carcinoma correlates with capsular invasion.
  • 著者名/発表者名: Arai I, Nagano H, Kendo M, Yamamoto H, Hiraoka N, Sugita Y, Ota H, Yoshioka S, Nakamura M, Wada H, Damdinsuren B, Kato H, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology (in press)
• [雑誌論文] Expression of type I Interferon Receptor as a Predictive Marker in Clinical Response of Interferon-α Treatment for Gastrointestinal Cancers
  • 著者名/発表者名: Ota H, Nagano H, Doki Y, Sekimoto M, Kondo M, Wada H, Nakamura M, Noda T, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Monden M
  • 雑誌名: Oncology Reports (in press)