進行肝癌に対する肝細胞内シグナル伝達と網羅的遺伝子解析に基づく新規治療の展開

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390367
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 梅下 浩司 大阪大学, 医学部附属病院, 助手 (60252649)
• 研究分担者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294050) ; 堂野 恵三 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60283769) ; 山本 浩文 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30322184) ; 竹政 伊知朗 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50379252) ; 門田 守人 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00127309)
• キーワード: 肝細胞癌 / IFN併用化学療法 / TRAIL / NK細胞 / Fas / Fas-L / 血管新生 / Angiopoietin

研究概要

IFN-αと5-FUの併用による抗腫瘍効果の機序について、in vitro、in vivoの両面より検討してきた
A:in vitroでの検討
細胞増殖、5FU代謝、細胞周期(フローサイトメトリー及び細胞周期関連蛋白の発現)を検討してきた。細胞周期の検討では、著名なG0/G1期の蓄積を認め、細胞周期関連蛋白(Cyclin D、Cyclin E、p21waf1/cip1、p27kip1)のなかで、p27kip1の関与が示唆された。また、肝癌細胞間での増殖抑制効果の差は、IFNレセプターの発現量によることや、IFNレセプターを介したapoptosis誘導細胞内シグナル(STAT-1、Bcl-xL)の関与について明らかにした。
さらに、宿主の免疫賦活作用については、TNF-related apotosisi-Inducing ligand(TRAIL)Fas-FasLの系とIFNの関連についてもとの関連についても証明した。
B:in vivoでの検討
肝癌細胞(HuH7)をヌードマウスに移植した系において、IFNと5FUの併用による腫瘍増大の抑制効果と新生血管数の減少を証明した。また、抗腫瘍効果の主体はapoptosisであることやin vivoにおいても細胞秋季関連蛋白が関与していることを確認した。また、血管新生抑制効果の関与については、VEGF,Ang-2の発現低下とAng-1の発現上昇を認め、特に有意なAng-2/Ang-1 mRNA比の低下について証明した。
C:トランスクリプトーム解析
トランスクリプトーム解析による効果予測について検討し、候補遺伝子の可能性について確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Angiogenesis in cholangiocellular carcinoma : Expression of vascular endothelial growth factor, angiopoietin-1/2, thrombospondin-1 and clinicopathological significance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tang D., Nagano H., Yamamoto H., Wada H., Nakamura M., Kondo M., Ota H., Yoshioka S., Kato H., Damdinsuren B., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Wakasa K., Monden M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 15(3) ページ: 525-532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical and pathological features of Allen's type C classification of resected combined hepatocellular and cholangiocarcinoma : a comparative study with hepatocellular carcinoma and cholangiocellular carcinom. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tang D., Nagano H., Nakamura M., Wada H., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: J Gastronitest Surg 2006 10(7) ページ: 987-998
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression pattern of angiogenic factors and prognosis after hepatic resection in hepatocellular carcinoma : importance of angiopoietin-2 and hypoxia-induced factor-1 alpha. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wada H., Nagano H., Yamamoto H., Yang Y., Kondo M., Ota H., Nakamura M., Yoshioka S., Kato H., Damdinsuren B., Tang D., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Nakamori S., Sakon M., Dono K., Wakasa K., Monden M.
  • 雑誌名: Liver International 26 ページ: 414-423
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alpha-fetoprotein mRNA Detection in Peripheral Blood for Prediction of Hepatocellular Carcinoma Recurrence After Liver Transplantation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Marubashi S., Dono K., Sugita Y., Asaoka T., Hama N., Gotoh K., Miyamoto A., Takeda Y., Nagano H., Umeshita K., Monden M.
  • 雑誌名: Transplant Proc 38(10) ページ: 3640-3642
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TGF-beta1-induced cell growth arrest and partial differentiation is related to the suppression of Id1 in human hepatoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B., Nagano H., Kondo M., Natsag J., Hanada H., Nakamura M., Wada H., Kato H., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 15(2) ページ: 401-408
• [雑誌論文] Vitamin K2 has growth inhibition effect against hepatocellular carcinoma cell lines but does not enhance anti-tumor effect of combination treatment of interferon-alpha and fluorouracil in vitro. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Nagano H, Noda T, Wada H, Ota H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Doki Y, Umeshita K, Dono K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Hepatology Research 35 ページ: 289-295
• [雑誌論文] A case of hepatocellular carcinoma with multiple lung, spleen, and remnant liver metastasis successfully treated by combination chmotherapy with the novel oral DPD- inhibiting chemotherapeutic drug S-1 and interferon-α. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M., Nagano H., Wada H., Noda T., Ota H., Damdinsuren B., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita k., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 10(1007) ページ: 1120-1125