過小グラフト肝移植におけるグラフト機能不全の機序解明と治療への応用

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390370
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 島田 光生 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (10216070)
• 研究分担者: 板倉 光夫 徳島大学, ゲノム機能研究センター, 教授 (60134227) ; 副島 雄二 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (30325526) ; 藤井 正彦 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (20380040) ; 居村 暁 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (90380021) ; 森根 裕二 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (60398021)
• キーワード: 肝移植 / 過小グラフト / グラフト機能不全 / 肝再生 / 大量肝切除モデル / HSP / HBO / preconditioning

研究概要

【背景・目的】
成人間生体肝移植において、過小グラフトは移植後胆汁うっ滞や遷延性腹水をおこし、ときにグラフト機能不全、患者死亡につながる。本研究では過小グラフト肝移植後のグラフト機能不全の機序解明とともに、グラフト不全の回避法を開発する。
【方法・結果】
1.ラット大量肝切除モデル作成
90%肝切除モデル作成:手技確立
2.ラット過小グラフト肝移植モデル作成
ラット30%部分肝移植モデル:現在作成中
3.大量肝切後および過小グラフト移植後の経時的な遺伝子、蛋白の包括的解析
ラット肝切除後、経時的に肝組織採取してDNAマイクロアレイで遺伝子発現の包括的解析を行う。現在解析中
4.肝再生のmodulationによる効果検討
(1)菌_蒿湯(ICKT):ICKTは、胆汁分泌促進、排泄促進作用による肝機能改善、肝炎モデルにおける肝細胞のアポトーシス阻害が知られている。術前ICKT投与による大量肝切除後の肝再生に対する影響を検討した結果、ICKT投与群で、肝逸脱酵素上昇の早期改善、早期の肝再生促進および有意な生存改善を認めた。また免染でPCNA、HO-1発現増強、αSMA発現抑制を認めた。
(2)Cyclosporine A(CyA)と肝再生:CyA術前投与が肝再生に対する影響について70%肝切除モデルを用いて検討し、CyA群の有意な肝再生率増加を認めた(術後24時間)。過小グラフトのsurrogate modelであるラット90%肝切除モデルでもCyA血中濃度上昇は軽微であった。
(3)高圧酸素(HBO)の肝保護効果:HBO preconditioning後の肝HSP発現誘導、大量肝切後の肝保護効果について検討した後、過小グラフト肝移植モデルでも検討する。現在、実験進行中。
【今後の予定】
1.抗ストレス蛋白誘導による効果検討(薬剤、HBOによる誘導)
2.新たなグラフト機能不全に関わる分子標的の同定と治療法の開発

研究成果

• [雑誌論文] Effect of hyperbaric oxygen on cold storage of the liver in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ijichi H, Taketomi A, Soejima Y, Yoshizumi T, Uchiyama H, Shimada M, Maehara Y.
  • 雑誌名: Liver International 26・2 ページ: 248-253
• [雑誌論文] 生体肝移植における過小グラフトの病態生理と治療戦略 (2006)
  • 著者名/発表者名: 島田光生, 副島雄二, 藤井正彦, 森根裕二, 居村 暁, 池本哲也
  • 雑誌名: 四国医学会雑誌
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma : a special reference to a preoperative des-gamma-carboxy prothrombin value. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Yonemura Y, Ijichi H, Harada N, Shiotani S, Ninomiya M, Terashi T, Yoshizumi T, Soejima Y, Maehara Y.
  • 雑誌名: Transplant Proceedings 37 ページ: 1177-1179
• [雑誌論文] Effect of intraportal infusion to improve small for size graft injury in living donor adult liver transplantation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suehiro T, Shimada M, Kishikawa K, Shimura T, Soejima Y, Yoshizumi T, Hashimoto K, Mochida Y, Hashimoto S, Maehara Y, Kuwano H.
  • 雑誌名: Transplant International 18・8 ページ: 923-928
• [雑誌論文] Extended lobectomy for procurement of the left lobe with caudate lobe for living-related liver transplantation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nomoto K, Nishizaki T, Shimada M, Okano S, Minagawa R, Sugimachi K.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 52・64 ページ: 1216-1217
• [雑誌論文] Short-Term Intensive Treatment for Donors with Hepatic Steatosis in Living-Donor Liver Transplantation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamuta M, Morizono S, Soejima Y, Yoshizumi T, Aishima S, Takasugi SI, Yoshimitsu K, Enjoji M, Kotoh K, Taketomi A, Uchiyama H, Shimada M, Nawata H, Maehara Y.
  • 雑誌名: Transplantation 80・5 ページ: 608-612
• [雑誌論文] Impact of Graft Hepatic Vein Inferior Vena Cava Reconstruction with Graft Venoplasty and Inferior Vena Cava Cavoplasty in Living Donor Adult Liver Transplantation Using a Left Lobe Graft. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suehiro T, Shimada M, Kishikawa K, Shimura T, Soejima Y, Yoshizumi T, Hashimoto K, Mochida Y, Maehara Y, Kuwano H.
  • 雑誌名: Transplantation 80・7 ページ: 964-968
• [雑誌論文] Living-donor liver transplantation : present status and future perspective. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Fujii M, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Ishibashi H.
  • 雑誌名: Journal of Medical Investigation 52・1-2 ページ: 22-32
• [雑誌論文] 生体肝移植における過小グラフトに対する高圧酸素療法の有用性 (2005)
  • 著者名/発表者名: 島田光生, 藤井正彦, 居村 暁, 森根裕二, 石橋広樹, 伊地知秀樹, 八木博司
  • 雑誌名: 日本臨床高気圧酸素・潜水医学会雑誌 1 ページ: 46-50
• [雑誌論文] 生体肝移植における過小グラフト(small-for-size graft)の病態生理と治療戦略 (2005)
  • 著者名/発表者名: 島田光生
  • 雑誌名: 外科系連合学会雑誌 30・5 ページ: 816-817