破骨細胞分化誘導因子可溶化の分子メカニズムの解明

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17390409
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 栄 東京大学, 医学部・附属病院, 准教授 (50282661)
• 研究分担者: 中村 耕三 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60126133)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• キーワード: RANK / Shedding / CAPRI / MMP14

研究概要

破骨細胞は造血系幹細胞に由来するが、その分化過程においてReceptor Activator of NF-κB Ligand(RANKL)が決定的な役割を果たしている。RANKLはTNFスーパーファミリーに属する膜結合型サイトカインであり、T細胞の活性化に伴い、あるいは炎症性サイトカインの刺激によって骨芽細胞や滑膜線維芽細胞に発現する。RANKLは膜結合タンパクとして同定されたが、近年膜結合型のみならず可溶型のRANKLも生体内に存在することが確認された。可溶型RANKLは、膜結合型RANKLの細胞外ドメインが膜近傍のstalk regionで切断(shedding)されることにより産生される。RANKL切断酵素としてこれまでにTACE、MMP14、ADAM19などが候補として挙げられてきたが、その詳細は明らかではなかった。本研究においてわれわれはRANKL切断酵素を同定するためのアッセイ系を確立し、cDNAライブラリーのスクリーニングによってRas-GAP(GTPase-activating protein)として同定されたCAPRI(Ca^<2+>-promoted Ras inactivator)のスプライスバリアントがRANKL shedding 活性を有することを明らかにした。またこのアッセイ系やMMP14ノックアウトマウスを用いてMMP14が可溶型RANKLの産生に重要な役割を果たすこと、RANKL切断が局所のRANKL濃度を低下させ、骨吸収に対してネガティブに働くことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Negative Regulation of Osteoclastogenesis by Ectodomatin Shedding of Receptor Activator of NF-κB Ligand. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hikita A, Tanaka S, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 36846-36855
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative Regulation of Osteoclastogenesis by Ectodomain Shedding of Receptor Activator of NF-κB Ligand. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hikita A, Yana I, Wakeyama H, Nakamura M, Kadono Y, Oshima Y, Nakamura K, Seiki M, Tanak S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 36846-36855
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of an alternatively spliced variant of CAPRI as a possible regulator of RANKL shedding. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hikita A, Tanaka S, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 41700-41706
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of an alternatively spliced variant of CAPRI as a possible regulator of RANKL shedding. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hikita A, Kadono Y, Chikuda H, Fukuda A, Wakeyama H, Yasuda H, Nakamura K, Oda H, Miyazaki T, Tanaka S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 41700-41706
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulation of ectodomain shedding of RANKL (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakae Tanaka
  • 学会等名: 1st International Conference on Osteoimmunology
  • 発表場所: Greece
  • 年月日: 2009-05-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation of ectodomain shedding of RANKL (2006)
  • 学会等名: 1st International Conference on Osteoimmunology
  • 発表場所: Greece
  • 年月日: 2006-05-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より