老化関連骨軟骨疾患におけるKlothoおよびインスリンシグナルネットワークの解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390411
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 苅田 達郎 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80359611)
• 研究分担者: 川口 浩 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (40282660) ; 緒方 直史 東京大学, 医学部附属病院, 客員教員 (10361495) ; 村上 元昭 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (50396751) ; 原 由紀則 東京大学, 医学部附属病院, 医員 (30396741) ; 中村 耕三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60126133)
• キーワード: klotho / インスリン / 老化

研究概要

本年度は、in vivoにおけるklothoとIRS-1,-2との機能的な相関を検討することを目的として、KL-KOへのIRS-1-/-allele、およびIRS-2-/-alleleの導入とその効果の解析を行うために、KL-KOとIRS1-KO、およびKL-KOとIRS2-KOのダブルKOマウスを作成した。
KL-KO(ホモ)は不妊であるため、まず、klothoヘテロKOマウス(klotho+/-)とIRS-1ヘテロKOマウス(IRS-1+/-)との交配によりklothoとIRS-1のダブルヘテロマウス(klotho+/-かつRS-1+/-)を得た。このダブルヘテロマウス同士を交配することによって、klothoとIRS-1のダブルKOマウス(klotho-/-かつIRS-1-/-)、およびklotho KOかつIRS-1野生型のマウス(klotho-/-かつIRS-1+/+)を得た。KL-KOのIRS-2-/-alleleの導入についても同様の方法で行った。
全身的評価として、食餌摂取量、活動性、発育、血清生化学、生存率を検討したところ、klothoとIRS-1のダブルKOマウスにおいては、活動性と生存率がklotho-/-かつIRS-1+/+に比べて有意に上昇していた。klothoとIRS-2のダブルKOマウスにおいては、上記のどの指標もklotho-/-かつIRS-2+/+に比べて変化がなかった。骨粗鬆化に関する検討として、in vivoではそれぞれの同胞マウスの長管骨および椎体についてX線撮影を行い、経時的な骨密度の変化を検討したが、これはどちらのダブルKOマウスにおいてもklotho-/-の骨粗鬆化をレスキューすることは出来なかった。以上より、klothoによる延命作用は、insulinシグナルの中でもIRS-1を介している可能性が示された。klothoによる骨量維持作用は、insulinとは独立のシグナルを介するものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired bone fracture healing in matrix metalloproteinase-13 deficient mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Naoto Kosaki, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 354 ページ: 846-51
• [雑誌論文] Local application of recombinant human fibroblast growth factor-2 on bone repair : a dose-escalation prospective trial on patients with osteotomy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kawaguchi, et al.
  • 雑誌名: J Orthop Res 25 ページ: 480-487
• [雑誌論文] Molecular backgrounds of age-related osteoporosis from mouse genetics approaches. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kawaguchi, et al.
  • 雑誌名: Rev Endocr Metab Disord 7 ページ: 17-22
• [雑誌論文] Suppression of adjuvant-induced arthritic bone destruction by cyclooxygenase-2 selective agents with and without inhibitory potency against carbonic anhydrase II. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mika Katagiri, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 21 ページ: 219-227
• [雑誌論文] Carminerin contributes to chondrocyte calcification during endochondral ossification. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yamada, et al.
  • 雑誌名: Nature Med 12 ページ: 665-670
• [雑誌論文] Contribution of runt-related transcription factor 2 to the pathogenesis of osteoarthritis in mice after induction of knee joint instability. Runx2 contributes to pathogenesis of osteoarthritis inmice after induction of knee joint instability. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satoru Kamekura, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 54 ページ: 2462-2470
• [雑誌論文] Physiological role of bone morphogenetic proteins in osteogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Kugimiya, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 24 ページ: 95-99
• [雑誌論文] Risk factors for knee osteoarthritis in Japanese men : a case-control study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Noriko Yoshimura, et al.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 16 ページ: 24-29
• [雑誌論文] Cartilage tissue engineering using human auricular chondrocytes embedded in different hydrogel materials. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hisayo Yamaoka, et al.
  • 雑誌名: J Biomed Mater Res A 78 ページ: 1-11
• [雑誌論文] Decreased activities of daily living and associations with bone loss among aged residents in a rural Japanese conmmunity : the Miyama Study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Oka, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 24 ページ: 307-313
• [雑誌論文] Regulation of bone formation by adiponect in through autocrine/paracrine and endocrine pathways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Shinoda, et al.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 99 ページ: 196-208
• [雑誌論文] Distinct association of gene polymorphisms of estrogen receptor and vitamin D receptor with lumbar spondylosis in postmenopausal women. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yu Koshizuka, et al.
  • 雑誌名: Eur Spine J 15 ページ: 1521-1528
• [雑誌論文] Grafting of biocompatible polymer for longebity of artificial hip joints. (2006)
  • 著者名/発表者名: Toru Moro, et al.
  • 雑誌名: Clin Orthop Rel Res 453 ページ: 58-63
• [雑誌論文] Tailor-made tricalcium phosphate bone implant directly fabricated by a three-dimensional ink-jet printer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Igawa, et al.
  • 雑誌名: J Artif Organs 9 ページ: 234-40
• [雑誌論文] Effects of phot-induced graft polymerization of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine on physical properties of cross-linked polyethylene in artificial hip joints.
  • 著者名/発表者名: Masayuki Kyomoto, et al.
  • 雑誌名: J Mater Sci-Mater M (印刷中)
• [雑誌論文] Enhanced wear resistance of modified cross-linked polyethylene by grafting with poly(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine).
  • 著者名/発表者名: Masayuki Kyomoto, et al.
  • 雑誌名: Biomed Mater Res A (印刷中)
• [雑誌論文] Identification of a potent combination of osteogenic genes for bone regeneration using embryonic stem (ES) cell-based sensor.
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ohba, et al.
  • 雑誌名: FASEB J (印刷中)
• [雑誌論文] S100A1 and B, transcriptional targets of SOX trio, inhibit terminal digfgerentiation of chondrocytes.
  • 著者名/発表者名: Taku Saito, et al.
  • 雑誌名: EMBO Rep (印刷中)
• [図書] OPLL - Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament - 2nd Edition' edited by K. Yonenobu, T. Nakamura, and Y. Toyama (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kawaguchi, et al.
  • 総ページ数: 1023
  • 出版者: Springer-Verlag Tokyo
• [図書] ファーマナビゲーター (COX-2阻害薬編) (2006)
  • 著者名/発表者名: COX-2.骨代謝作用
  • 総ページ数: 558
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [産業財産権] 低摩耗性摺動部材及びそれを用いた人工関節 (2006)
  • 発明者名: 京本政之, 二塚健, 石原一彦, 金野智浩, 中村耕三, 高取吉雄, 川口浩, 茂呂徹, 橋本雅美
  • 権利者名: 京本政之, 二塚健, 石原一彦, 金野智浩, 中村耕三, 高取吉雄, 川口浩, 茂呂徹, 橋本雅美
  • 産業財産権番号: 特願:2006-338601
  • 出願年月日: 2006-12-15