上皮成長因子(EGF)受容体シグナル伝達経路を分子標的とする卵巣癌化学療法の開発

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17390445
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 倉智 博久 山形大学, 医学部, 教授 (40153366)
• 研究分担者: 中原 健次 山形大学, 医学部, 講師 (80250934) ; 高橋 一広 山形大学, 医学部, 講師 (20292427) ; 早坂 直 山形大学, 医学部, 助手 (10375339)
• キーワード: 卵巣癌 / 分子標的治療 / EGF受容体(EGFR) / シグナル伝達経路 / 抗癌剤 / DNA損傷

研究概要

我々は、gefitinib(イレッサ)は、シスプラチン(CDDP)と併用されると、CDDPが誘導するPI3K/AktやERK経路の活性化によるanti-apoptoticな作用を解除することによって、CDDPの抗腫瘍効果を増強することをin vitroで明らかとしてきた。今年度は当初の計画通り、in vivoにおけるイレッサのCDDP耐性卵巣癌に対する効果について検討した。ヌードマウスにCDDP耐性株であるCaov-3を接種し、その後CDDPとイレッサを単独または併用投与した。その結果、イレッサ(50μg/kg)とCDDP(5mg/kg)の併用投与により、1)腹水量、腹腔内腫瘍重量が各薬剤の単独投与に比べて有意に(p<0.01)減少した。2)CDDPにより誘導される腫瘍細胞におけるEGFR, ERK, Aktのリン酸化がイレッサの併用により抑制された。3)単独投与に比較し、有意に(p<0.01)腫瘍細胞のアポトーシスを増加させた。これらの結果から、イレッサは、in vivoでもCDDP耐性卵巣癌において、CDDPの抗腫瘍効果を増強させることが示唆された。また、今年度は当初の計画に加えて、イレッサがCDDPによるDNA損傷からの修復を遅らせる効果があるという報告があるので(Clin Cancer Res 2004)、この点についても実験を進め、以下の結果が得られた。CDDPにより誘導されるDNA損傷はイレッサを併用することで、1)DNA repair assayにおいて修復が遅延し、2)DNAの修復酵素であるDNA-PKのmRNAレベルでの発現を抑制した。これらの結果から、イレッサはCDDPが誘導するDNA損傷からの修復を遅延することでもCDDPの抗腫瘍効果を増強することが示唆された。今後は更なる検討を、臨床検体を用いて行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Raloxifene improves the ovariectomy-induced impairment in endothelium-dependent vasodilatation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Mori-Abe A, Takata K, Ohta T, Kawagoe J, Tsutsumi S, Ohmichi M, Kurachi H.
  • 雑誌名: Menopause (In press)
• [雑誌論文] Usefulness of intraovarian artery pulsatility and resistance indices measurement on the day of follicle aspiration for the assessment of oocyte quality. (2006)
  • 著者名/発表者名: Du B, Takahashi K, Ishida GM, Nakahara K, Saito H, Kurachi H.
  • 雑誌名: Fertil Steril 85(2) ページ: 366-370
• [雑誌論文] Change in pulse wave velocity throughout normal pregnancy and its value in predicting pregnancy-induced hypertension : a longitudinal study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oyama-Kato M, Ohmichi M, Takahashi K, Suzuki S, Henmi N, Yokoyama Y, Kurachi H.
  • 雑誌名: Am J Obstet Gynecol 195(2) ページ: 464-469
• [雑誌論文] Raloxifene increases proliferation and upregulates telomerase activity in human umbilical vein endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Doshida M, Ohmichi M, Tsutsumi S, Kawagoe J, Takahashi T, Du B, Mori-Abe A, Ohta T, Saitoh-Sekiguchi M, Takahashi K, Kurachi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 281(34) ページ: 24270-24278
• [雑誌論文] Clinical outcome and risk factors for recurrence in borderline ovarian tumours. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Moriya T, Takano T, Shoji T, Takahasi O, Nakahara K, Yamada H, Yaegashi N, Okamura K, Izutsu T, Sugiyama T, Tanaka T, Kurachi H, Sato A, Tase T, Mizunuma H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 94(11) ページ: 1586-1591
• [雑誌論文] Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase increases efficacy of cisplatin in in vivo ovarian cancer models. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohta T, Ohmichi M, Hayasaka T, Mabuchi S, Saitoh M, Kawagoe J, Takahashi K, Igarashi H, Du B, Doshida M, Ishida GM, Motoyama T, Tasaka K, Kurachi H.
  • 雑誌名: Endocrinology 147(4) ページ: 1761-1769