子宮内膜癌の診断治療に有効な分子標的の探索

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17390448
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 正樹 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (10127186)
• 研究分担者: 京 哲 金沢大学, 医学系研究科, 講師 (50272969) ; 田中 政彰 金沢大学, 医学部附属病院, 講師 (70283140)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• キーワード: 分子発癌機構 / 分子標的 / 子宮内膜癌 / 代替医療 / 予後因子

研究概要

子宮内膜癌に発生に絡む蛋白変異を早期に補足し、癌の診断・治療に役立てることが本研究の目的である。
人体材料について遺伝子修復に関わる遺伝子群の各種遺伝子プロモーターのメチル化状態を検索した。DNAミスマッチ修復遺伝子(MMR)であるMLH1蛋白は正常内膜組織に発現するが、癌組織や癌周辺部の正常組織にも消失が見られた。これは、正常→MMRのプロモーターメチル化→MMRの機能低下→遺伝子不安定→PTENなどの遺伝子変異→細胞増殖→癌への道程を示し、発癌には多くの遺伝子のメチル化が早期に関与している可能性を示唆した。
そこで、すでに正常子宮内膜から樹立に成功している不死化細胞を用いて、発癌に重要な遺伝子群について検討した。正常内膜から発癌へ導く遺伝子変異はRb遺伝子の不活性化、テロメラーゼ酵素の活性化、K-RASシグナルの活性化が必要/充分条件であることが判明した。
臨床検体ではテロメラーゼ活性はすべての子宮内膜癌に認められた。リン酸化シグナル経路の活性化を示すリン酸化ERKの発現もすべて癌組織に認められた。これらはリン酸化シグナルの上流に位置するK-RasやBrafの点突然変異とは独立した変化であることが判明した。多くの癌腫に見られるBrafの変異は極めて少なく、K-Rasの変異は下流のリン酸化シグナルとは相関せず、NFkBの転写充進が癌形質の獲得に重要であることが判明した。
我々の一連の実験結果は多様な蛋白が分子標的になりうる事を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of ERK1/2 occurs independently of KRas orBraf status in endometrial cancer and is associated with favorable prognosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Y, Kyo S, Mori N, Sakaguchi J, Ohno S, Maida Y, Hashimoto M, Takakura M, Inoue M.
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 6652-6658
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of outcome of stage I-III endometrial cancer treated with systematic operation omitting paraaortic lymphadenectomy (2007)
  • 著者名/発表者名: Kyo, S., Hashimoto, M., Maida, Y., Mizumoto, Y., Nakamura, M., Takakura, M., Inoue, M
  • 雑誌名: Eur J Gynecol Oncol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of ERK1/2 occurs independently of KRas orBraf status in endometrial cancer and is associated with favorable prognosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto, Y., Kyo, S., Mori, N., Sakaguchi, J., Ohno, S., Maida, Y., Hashimoto, M., Takakura, M., Inoue, M
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 6652-6658
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Creation of tumorigenic human endometrial epithelial cells with intact chromosomes by introducing defined genetic elements. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Y, Kyo S, Ohno S, Hashimoto M, Nakamura M, Maida Y, Sakaguchi J, Takakura M, Inoue M, Kiyono T
  • 雑誌名: Oncogene 2006 25 ページ: 5673-5682
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Twist expression in involved in infiltrative endometrial cancer and affects patient survival. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kyo S, Sakaguchi J, Ohno S, Mizumoto Y, Maida Y, Hashimoto M. Nakamura M, Takakura M, Nakajima M, Masutomi K, Inoue M.
  • 雑誌名: Human Pathol 37 ページ: 431-438
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The evaluation of human papilloma Virus DNA testing in primary screening for cervical lesions in a large Japanese population. (2006)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Sakaguchi J, Sasagawa T, Tango S.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 16 ページ: 1007-1013
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Tn and Sialy-Tn antigens in endometrial cancer. Its relationship with tumor-produced cyclooxygenase-2, tumor-infiltrated lymphocytes and patients prognosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohono S, Ohno Y, Nakada H, Suzuki N, Soma G, Inoue M.
  • 雑誌名: Anticancer Research 26 ページ: 4047-4054
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct telomere length regulation in premalignant cervical and endometrial lesions: implicationsnfor the roles of telomeres in uterine carcinogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maida Y, Kyo S, Forsyth NR, Takakura M, Sakaguchi J, Mizumoto Y, Hashimoto Y, Nakamura M, Nakao S, Inoue M.
  • 雑誌名: J Pathol 210 ページ: 214-223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel function single nucleotide polyphisms in the latent TGF-binding protein1-L(LTBP-1L)Promoter. Effect on LTBP-1L expression level and possible prognostic significance in ovarian cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Higashi T, Kyo S, Inoue M, Tanii H, Saijoh K.
  • 雑誌名: J. Mol Diag 8 ページ: 342-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Creation of tumorigenic human endometrial epithelial cells with intact chromosomes by introducing defined genetic elements (2006)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto, Y., Kyo, S., Ohno, S., Hashimoto, M., Nakamura, M., Maida, Y., Sakaguchi, J., Takakura, M., Inoue, M., Kiyono, T
  • 雑誌名: Oncogene
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High Twist expression in involved in infiltrative endometrial, cancer and affects patient survival (2006)
  • 著者名/発表者名: Kyo, S., Sakaguchi, J., Ohno, S., Mizumoto, Y., Maida, Y., Hashimoto, M., Nakamura, M., Takakura, M., Nakajima, M., Masutomi, K., Inoue, M
  • 雑誌名: Human Pathol 37 ページ: 431-438
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The evaluation of human papillomaVirus DNA testing in primary screening for cervical lesions in a large Japanese population (2006)
  • 著者名/発表者名: Inoue, M., Sakaguchi, J., Sasagawa, T., Tango, S
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 16 ページ: 1007-1013
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of Tn and Sialy-Tn antigens in endometrial cancer. Its relationship with tumor-produced cyclooxygenase-2, tumor-infiltrated lymphocytes and patients prognosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohono, S., Ohno, Y., Nakada, H., Suzuki, N., Soma, G., Inoue, M
  • 雑誌名: Anticancer Research 26 ページ: 4047-4054
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct telomere length regulation in premalignant cervical and endometrial lesions : implicationsnfor the roles of telomeres in uterine carcinogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Maida, Y., Kyo, S., Forsyth, NR., Takakura, M., Sakaguchi, J., Mizumoto, Y., Hashimoto,Y., Nakamura, M., Nakao, S., Inoue, M
  • 雑誌名: J Pathol 210 ページ: 214-223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel function single nucleotide polyphisms in the latent TGF-binding proteinl-L(LTBP-1L) Promoter. Effect on LTBP-1L expression level and possible prognostic significance in ovarian cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Higashi, T., Kyo, S., Inoue, M., Tanii, H., Saijoh, K
  • 雑誌名: J. Mol Diag 8 ページ: 342-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of cyclooxygenase-2 in immunomodulation and prognosis of endometrial carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y, Ohno S, Suzuki N, Kamei T, Inagawa H, Soma G, Inoue M.
  • 雑誌名: Int J Cancer 114 ページ: 696-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of paclitaxel in ovarian cancer patients and genetic polymorphisms of CYP2C8, CYP3A4, and MDR1 (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Fujiki Y, Kyo S, Nakamura M, Maida Y, Tanaka M, Inoue M.
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol 45 ページ: 674-682
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient inhibition of human telomerase reverse transcriptase expression by RNA interference sensitizes cancer cells to ionizing radiation and chemotherapy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Masutomi K, Kyo S, Hashimoto M, Maida Y, Kanaya T, Tanaka M, Hahn WC, Inoue M.
  • 雑誌名: Human gene therapy 16 ページ: 859-868
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of telomerase single-strand overhang in human endometrial cancers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Kyo S, Masutomi K, Maida Y, Sakaguchi J, Mizumoto Y, Nakamura M, Hahn WC, Inoue M
  • 雑誌名: FEBS letter 579 ページ: 2959-2964
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of mismatch repair deficiency with PTEN frameshift mutations in endometrial cancers and the precursors in a Japanese population (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanaya T, Kyo S, Sakaguchi J, Maida Y, Nakamura M, Takakura M, Hashimoto M, Mizumoto Y, Inoue M.
  • 雑誌名: Am J Clin Pathol 124 ページ: 89-96
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wright WE, Shay JW. The function of AP1 on transcription of telomerase reverse transcriptase gene(TERT)in human and mouse cell. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takakura M, Kyo S, Inoue M,
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 18 ページ: 8037-8043
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aromatase expression in stromal cells of endometrioid endometrial cancer correlates with poor survival. (2005)
  • 著者名/発表者名: Segawa T, Shozu M, Murakami K, Kasai T, Shinohara K, Nomura K, Ohno S, Inoue M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 2188-2194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] K. ADAMTS-1 is involved in normal follicular development, ovulatory process and organization of the medullary vascular network in the ovary. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shozu M, Minami N, Yokoyama H, Inoue M, Kurihara H, Matsushima K, Kuno
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol 35 ページ: 343-355
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of cyclooxygenase-2 in immunomodulation and prognosis of endometrial carcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohno, Y., Ohno, S., Suzuki, N., Kamei, T., Inagawa, H., Soma, Q., Inoue, M
  • 雑誌名: Int J Cancer 114 ページ: 696-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of paclitaxel in ovarian cancer patients and genetic polymorphisms of CYP2C8, CYP3A4, and MDRI (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, M., Fujiki, Y., Kyo, S., Nakamura, M., Maida, Y., Tanaka, M., Inoue, M
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol 45 ページ: 674-682
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Efficient inhibition of human telomerase reverse transcriptase expression by RNA interference sensitizes cancer cells to ionizing radiation and chemotherapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., Masutomi, K., Kyo, S., Hashimoto, M., Maida,Y., Kanaya, T., Tanaka, M., Hahn, WC., Inoue, M
  • 雑誌名: Human gene therapy 16 ページ: 859-868
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of telomerase single-strand overhang in human endometrial cancers (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, M., Kyo, S., Masutomi, K., Maida, Sakaguchi, J., Mizumoto, Y., Nakamura, M., Hahn, WC., Inoue, M
  • 雑誌名: FEBS letter 579 ページ: 2959-2964
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of mismatch repair deficiency with PTEN frameshift mutations in endometrial cancers and the precursors in a Japanese population (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanaya, T., Kyo, S., Sakaguchi, J., Maida, Y., Nakamura, M., Takakura, M., Hashimoto, M., Mizumoto, Y., Inoue, M
  • 雑誌名: Am J Clin Pathol 124 ページ: 89-96
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The function of API on transcription of telomerase reverse transcriptase gene (TERT) in human and mouse cell (2005)
  • 著者名/発表者名: Takakura, M., Kyo, S., Inoue, M., Wright, WE., Shay, JW
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 18 ページ: 8037-8043
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aromatase expression in stromal cells of endometrioid endometrial cancer correlates with poor survival (2005)
  • 著者名/発表者名: Segawa, T., Shozu, M., Murakami, K., Kasai, T., Shinohara, K., Nomura, K., Ohno, S., Inoue, M
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 2188-2194
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ADAMTS-1 is involved in normal follicular development, ovulatory process and organization of the medullary vascular network in the ovary (2005)
  • 著者名/発表者名: Shoat, M., Minami, N., Yokoyama, H., Inoue, M., Kurihara, H., Matsushima, K., Kuno, K
  • 雑誌名: J Mol Endocrnol 35 ページ: 343-355
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of outcome of stage I-III endometrial cancer treated with systematic operation omitting paraaortic lymphadenectomy.
  • 著者名/発表者名: Kyo S, Hashimoto M, Maida Y, Mizumoto Y, Nakamura M, Takakura M, Inoue M.
  • 雑誌名: Eur J Gynecol Oncol 2007 (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of long-term culture model to study endometrial biology and carcinogenesis.
  • 著者名/発表者名: Kyo S, Mizumoto Y, Kiyono T, Maida Y, Hashimoto M, Sakaguchi J, Takakura M, Inoue M.
  • 雑誌名: Review Article. Reprod Oncol 2007 (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of long-term culture model to study endometrial biology and carcinogenesis
  • 著者名/発表者名: Kyo, S., Mizumoto, Y., Kiyono, T., Maida, Y., Hashimoto, M., Sakaguchi, J., Takakura, M., Inoue, M
  • 雑誌名: Review Article.Reprod Oncol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Cervical Cancer Screening with Combination of Pap and HPV DNA tests (2005)
  • 著者名/発表者名: Inoue M
  • 学会等名: AOGIN
  • 発表場所: Malaysia
  • 年月日: 20050721-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 10代からのがん予防 (2007)
  • 著者名/発表者名: 井上正樹
  • 総ページ数: 246
  • 出版者: NHK出版
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 症例から学ぶ 婦人科腫瘍学入門 (2005)
  • 著者名/発表者名: 井上正樹
  • 総ページ数: 302
  • 出版者: 永井書店
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より