脳内アミロイド分解代謝低下によるアルツハイマー病モデルマウスの作成と機能解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17500244
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 黄 樹明 独立行政法人理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, 研究員 (10344053)
• キーワード: Alzheimer's disease / Amyloid / APP / LTP / Neprilysin

研究概要

本研究は、脳内Aβ分解代謝低下がアルツハイマー病の原因になる可能性を明らかにし、アルツハイマー病の克服に新たな戦略的手段を提供した。
実験結果:1、電気生理学実験:海馬ニューロンシナプス伝達機能を測定した。若齢マウスに於いてCA1とDGのシナプスにLTPの障害が、APP-tg及びNeprilysin-KO/APP-tgマウスに確認された。特にNeprilysin-KO/APP-tgマウス海馬シナプスLTPがシングルAPP-tgマウスより有義に抑制されることが認められた。2、行動学実験:動物の記憶学習力がAPP-tgマウスに比較してNeprilysin-KO/APP-tgマウスの方が有意に低下したことが確認できた。3、生化学実験:Western blotting法にて動物脳内Aβを定量した。Neprilysin-KO/APP-tgマウス脳内可溶性APオリゴマーレベルがAPP-tgマウスより3倍近く上昇した。4、免疫組織染色:若齢(4と9か月)Neprilysin-KO/APP-tgとAPP-tgマウスの間に老人斑沈着の差が認められず、若齢Neprilysinノックアウトマウスに於ける代謝低下によるAβ上昇に起因した記憶障害に於いては老人斑沈着の関与が認められなかった。
まとめ:1、脳内Aβ分解低下はアルツハイマー病の発病に貢献する。2、代謝低下によるAβ蓄積過程で不溶性Aβ斑より可溶性Aβ複合体が早い時期にシナプス可塑性を抑制する。3、脳内Aβ分解経路活性を高めることによるアルツハイマー病の予防と治療が可能である。4、本研究で樹立した動物モデルのNeprilysin-KO/APP-tgマウスは従来のシングルAPP-tgマウスより、他のAPP分解産物に変化なしにAβのみ増加し、脳内Aβ蓄積の病理及び病態生理の研究により合理的動物モデルである。

研究成果

• [雑誌論文] Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyama Y, Higuchi M, Zang B, Hung SM, Iwata N, Saido TC, Maeda J, Suhara T, Trojanowski JQ, Lee VM
  • 雑誌名: Neuron 53(3) ページ: 337-351
• [雑誌論文] Neprilysin-sensitive synapse-associated amyloid-beta peptide oligomers impair neuronal plasticity and congnitive function (2006)
  • 著者名/発表者名: Huang SM, Mouri A, Kokubo H, Nakajima R, Suemoto T, Higuchi M, Staugenbiel M, Noda Y, Yamaguchi H, Nabeshima T, Saito TC, Iwata N
  • 雑誌名: J Biol Chem. 281(26) ページ: 17941-51
• [雑誌論文] アミロイド分解機構とアルツハイマー病 (2006)
  • 著者名/発表者名: 黄樹明, 岩田終永, 西道隆臣
  • 雑誌名: 最新医学 61(12) ページ: 50-56