研究課題
基盤研究(C)
Amyloidβ(25-35)を脳室内投与したAlzheimerモデルマウスにwithanoside IVを経口投与すると、空間記憶障害の顕著な改善が認められた。また、amyloidβ(25-35)投与による脳内の軸索、樹状突起、シナプスの密度の減少が、withanoside IV投与群では正常群レベルにまで改善された。また、Withanoside IVを正常マウスに経口投与すると、物体認識記憶が有意に向上した。脊髄損傷に対するwithanoside IVの効果としては、損傷1時間後よりwithanoside IVを経口投与したところ、後肢運動機能が有意に改善した。またwithanoside IV投与群では、損傷部位に軸索が伸展し、脱落した中枢性ミエリンの代わりに末梢性ミエリンが増加していた。加えて、astrocyteが損傷中心部位に浸潤するように移動し、それによって凝集されたかのようにmicrogliaの集積部位が縮小した。また、軸索とミエリンの相互作用に関わる軸索上の分子であるneuregulin-Iが損傷中心部で減少したが、withanoside IV投与群では有意に増加した。Withanoside lV経口投与後のマウスの血清中の代謝物を分析したところ、経口投与後すみやかにC3位の糖鎖が加水分解されたsominoneへと代謝されることが示された。Sominoneには神経突起伸展、シナプス形成作用があることが判り、経口投与したwithanoside IVの活性本体がsominoneであることが示唆された。Tyrosineリン酸化受容体抗体アレイを用いた解析を行った結果、sominoneで刺激により神経細胞およびmicroglia上のRETと、神経細胞上のACK1が速やかにリン酸化されることと、両分子ともにsominoneによる樹状突起伸展活性に関与している結果が得られた。これまで記憶改善作用との関連ではRETやACK1はあまり着目されてこなかった。本成果により、神経回路網再構築による記憶改善作用の鍵分子としてRET、ACK1の役割が明らかになる可能性が示された。
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