| 研究概要 |
心室筋におけるAconitine誘発心室細動発現の難易とconnexin43(Cx43)のremodelingとあ関係をラット、モルモット摘出心で追究した。細動発現時、隣接細胞間電気的干渉(micro-reentry)、PKCε活性化、Cx43のPKCε依存性燐酸化亢進、Cx43蛋白量減少、Cx43のgapjunction部位での不均一〜粗発現、心筋組織Angiotensin II(Ang II)レベル上昇、PKA依存性燐酸化抑制がみられ、これらが細動進展につれ増強されることが観察された。これらは正に糖尿病心、PMA処理心、低酸素下心で観察(前年度成果)されたもと同様なCx43のdownwardremodelingである。これを病態心で検証した。その結果、糖尿病ラット心(STZ誘発:TypeI, OLETF, GK : TypeII),PMA処理心、Ang II analog処理心では、細動発生は有意に促進され、これらの易細動誘発性はPKC抑制剤、ProteasomeやLysosome inhibitor、Ang II inhibitor(AT 1 blocker)で改善された。また、Cx43のPKA依存性燐酸化抑制、Cx43蛋白量減少をもたらす低酸素下心で細動誘発は促進され、この易細動誘発性はPKA activatorで緩和された。一方、PKAactivator、Cyclic AMP analogはCx43蛋白量増加、PKA依存性燐酸化促進、Cx43発現促進をもたらし細動発現を著明に抑制した・これらの結果から、心室細動発生の重要な要因であるgap junction機能低下は、Cx43のPKA依存性燐酸化抑制、PKC依存性燐酸化亢進によるdownward remodelingに起因(reentryの基盤を生成)することが示唆された。PKA activator、Ang II inhibitorは高頻脈性不整脈(細動)の発現予防、抑制に寄与する可能性が示唆された。
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