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白血病幹細胞は、正常造血幹細胞(HSC)に備わる自己複製機構を獲得し、自己と同じ形質を持つ白血病細胞を産生し続けることによりその病態を形成していることが明らかとなって来た。したがって、正常HSCの自己複製機構の解析は、白血病の発症、進行の機序解明のみならず、白血病の根治に向けた治療法開発につながる重要な研究課題である。本研究課題において、ヒト造血幹細胞の生体内動態をクローンレベルで解析する手法を開発した。さらに、ヒト造血環境をマウス体内で再構築することにより、ヒト白血病細胞の生着を促進させる事を目的として、ヒト間葉系幹細胞とヒトHSCを骨髄内に移植し、より高い、ヒト造血細胞の生着を実現する事に成功した。これらの手法を利用して、ヒトHSCの生体内動態を詳細に解析したところ、個々のヒトHSCが有する自己複製能には、非常に活性の高いものから、stem cell poolから枯渇してしまうものまで、多様性があるということを示した。さらに、自己複製活性の高いHSCは限られたクローンにより構成され、骨髄内造血微小環境において休止期状態に留まり、ストローマ細胞と相互作用することにより、長期造血再構築能を維持しているということを明らかにした。また、この自己複製活性の高いHSCが非対称分裂により自己と同等のHSCと産生するのと同時に、自己複製能のより低い分化方向も限定された娘細胞を産生することにより、造血系の階層性を構築しているということを明らかにした。本研究課題の遂行によって得られた成果は、白血病幹細胞の生体内動態を考察する上で重要な情報を提供するものであり、今後その知見を応用・発展させることにより、幹細胞システムをターゲットとした新しい白血病療法開発の基盤を確立したい。
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