複合型α1アドレナリン受容体遺伝子欠損動物を用いた循環調節機構の機能解明

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17500296
• 研究機関: 国立成育医療センター(研究所)
• 研究代表者: 田上 昭人 国立成育医療センター(研究所), 薬剤治療研究部, 部長 (60301800)
• キーワード: α1アドレナリン受容体 / 血圧 / ノックアウトマウス

研究概要

血圧調節機構・高血圧発症におけるα1アドレナリン受容体(α1A,B,D)の分子生物学的メカニズムを明らかにするために、それぞれの受容体の遺伝子改変モデル動物を作成し、分子レベルから個体レベルに至るまでの解明を行い、治療・創薬・予防への応用を図ることを目的として研究を行った。それぞれの受容体の遺伝子欠損動物(α1A欠損マウス、α1B欠損マウス、α1D欠損マウス、α1A/α1B/α1D三重欠損マウス)を作成し、循環調節機構を解析し、それぞれの受容体の生理機能を解析した。マウスの作成は、それぞれの欠損マウス(α1A欠損マウス、α1B欠損マウス、α1D欠損マウス)の交配を行い、マウス尻尾のDNAを用いてタイピングを行いマウスの遺伝子型を確認した。血圧は、Tail Cuff法を用いて収縮期血圧を測定した。α1アドレナリン受容体のサブタイプ単独欠損マウスの中でもα1A欠損マウスおよびα1D欠損マウスは、低血圧を呈していたのに対して、α1B欠損マウスは、血圧に変化は見られなかった。さらにα1アドレナリン受容体の3つのサブタイプ全てを欠損しているα1A/α1B/α1D三重欠損マウスでは、血圧はさらに低下していた。この結果より、末梢血管における血圧調節機構にはα1アドレナリン受容体の中でもα1Aおよびα1Dサブタイプが重要な働きをし、α1B受容体の関与は少ないものと考えられた。
この結果は、今後薬物受容体特異的薬物の開発において薬物の効果・副作用を予測する上で非常に重要な知見となり、薬物開発に有用であると考えられる。また、それぞれの受容に作用する十分な特異的薬物が存在しない現在では、モデル動物は、個体レベルにおける受容体の評価系としては非常に有用となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Subtyping α_1-adrenoceptors : A combined pharmacological/knockout approach in rat and mouse carotid arteries. α_1-Adrenoceptors in rat and mouse carotid artery. (2005)
  • 著者名/発表者名: Deighan C, Naghadeh MM, Daly CJ, Tanoue A, Tsujimoto G, M^cGrath JC.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacology. 144 ページ: 558-565
• [雑誌論文] Two α_1-adrenergic receptor subtypes regulating the vasopressor response have differential roles in blood pressure regulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hosoda C, Koshimizu T, Tanoue A, Nasa Y, Oikawa R, Tomabechi T, Fukuda S, Shinoura H, Oshikawa S, Takeo S, Kitamura T, Cotecchia S, Tsujimoto G.
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 67 ページ: 912-922
• [雑誌論文] Adrenergic catecholamine trophic activity contributes to flow-mediated arterial remodeling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Erami C, Zhang H, Tanoue A, Tsujimoto G, Thomas SA, Faber JE.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 289・2 ページ: H744-H753
• [雑誌論文] The correlation between each α_1-adrenoceptor subtype' s vasoconstrictor role and these mRNA expression in mouse vessels using genetically engineered mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hosoda C, Tanoue A, Shibano M, Tanaka Y, Hiroyama M, Koshimizu T, Cotecchia S, Kitamura T, Tsujimoto G, Koike K.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacology. 146・3 ページ: 456-466
• [雑誌論文] Chloroethylclonidine reveals that alpha-adrenoceptors mediate contraction in aorta of alpha-adrenoceptor knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lazaro-Suarez ML, Gomez-Zamudio JH, Gallardo-Ortiz IA, Tanoue A, Tsujimoto G, Farias-Rodriguez VM, Villalobos-Molina R.
  • 雑誌名: Auton Autacoid Pharmacol. 25 ページ: 179-183
• [雑誌論文] Evidence for involvement of alpha(1D)-adrenoceptors in contraction of femoral resistance arteries using knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zacharia J, Hillier C, Tanoue A, Tsujimoto G, Daly CJ, McGrath JC, Macdonald A.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 146 ページ: 942-951