| 研究概要 |
ヒト本態性高血圧症と関連候補遺伝子群をもつ脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット(SHRSP)モデルを用いて、脳卒中発症に対する運動習慣や運動療法の有効性とその作用機序について検討した。雄性SHRSPを高血圧発症前の6週齢より2ケ月間、運動量測定器付回転ケージを使って自発的な運動をさせた。運動期間中、神経症状の観察および血圧、体重等を定期に測定した。実験終了後、安楽死させ、血清、尿、大動脈、心、脳を採取し、以下の病理学的、生化学的検討を行った。昨年度までの結果から、運動の標的分子としてNO産生増加による血管炎症ならびに血管リモデリングの抑制が明らかとなったことより、NO合成酵素の基質となるL-アルギニンを非運動SHRSPに長期(運動期間と同じ2ケ月間)飲水投与し、NO増加による脳卒中発症抑制効果を確認した。L-アルギニン投与群の血管NO_x産生量は、自発運動群と同じレベルまで増加し、血圧の有意な変化をおこさず脳卒中発症を抑制した。またL-アルギニン投与群の内皮型NO合成酵素(eNOS)活性は、対照(水のみ投与)に比し有意に増大し、反対にNADPHオキシダーゼ活性は有意に抑制された。血管組織リモデリングおよび炎症性サイトカインやケモカイン産生に関与する情報伝達系ならびに転写因子を検討した結果、運動によりレドックス感受性転写因子のc-Jun,c-Fos,NF-kBの活生化が抑制されることが明らかとなったので、NF-KB阻害薬であるpyrrolidine dithiocarbamate(PDTC)処置をおこない炎症反応抑制効果を検討した。PDTC投与SHRSPでは、血圧に変化を与えることなく、血漿中のsoluble ICAM-1,MCP-1,TNF-α,TGF-βレベルが運動群と同じレベルまで減少し、さらに有意な脳卒中発症抑制および延命効果を認めた。また、血管リモデリングの指標となるエラスチン/コラーゲン比は有意に増大し、中膜平滑筋の肥厚も抑制された。これらの結果は、運動習慣により血圧とは独立して、炎症反応の抑制を介して脳血管障害をコントロールできる可能性を示唆した。運動によって増加した血管内皮由来NO産生は、酸化ストレスを減少させ、レドックス感受性転写因子を抑制して、脳血管arteriosclerosis抑制効果をもたらしたものと考えられた。
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