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同一の化学組成であっても、異なる結晶構造を有する現象を、結晶の多形現象という。最近有機結晶を取り扱う分野(例えば医薬品製造)で、この多形現象が品質管理上の問題となる事例が増えてきている。医薬品製造ではエネルギーコストが低く、熱変成の可能性が低い非溶媒添加晶析が試みられる頻度が高い。しかし、非溶媒添加晶析による多形制御の具体的設計方法がない。固液分離後の混合溶媒の処理にコストがかかる。などの問題を抱えている。そこで、本研究では、結晶多形を有する有機物(医薬品)を対象として、つぎに示す高品質で高収率な晶析プロセスの設計手法を確立することを目的とした。
1.非溶媒の添加方法を工夫することで、多形制御した結晶を製品として回収する。
2.使用後の混合溶媒は温度操作によって二液相分離しリサイクルする。
3.リサイクルの非溶媒組成を適切に選択することで過剰な核発生を防ぎ、粒径を制御する。
非溶媒添加晶析では非溶媒の添加速度の他に、非溶媒組成も操作変数として加えることが可能である。すなわち、操作変数を2つ使用することは、操作の自由度が増えることを意味している。結晶多形制御では、多形の溶解度を考慮しながら操作する必要があるが、操作の自由度が増したことで、それが容易に可能となっている。また、液液平衡の特徴を利用し、温度操作によって使用後の混合溶媒を2相分離しリサイクルする手法は溶媒使用量の低減に寄与できる。初年度は、汎用医薬品を用いて各多形の溶解度を三成分相図上で表現し、各種溶媒から析出する多形を同定した。使用後の混合溶媒のリサイクルを考慮し、総合的な多形制御を目的とした晶析プロセスを、学術的に解析し設計方法を提案した研究はなく、次年度以降の混合溶媒のリサイクルを含めたプロセス設計を行う上での基礎データを蓄積した。
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