| 研究課題/領域番号 |
17570115
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| 研究機関 | 香川大学 |
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研究代表者 |
徳光 浩 香川大学, 医学部, 助教授 (20237077)
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| 研究分担者 |
小林 良二 香川大学, 医学部, 教授 (00020917)
波多野 直哉 香川大学, 希少糖研究センター, 客員助教授 (10332280)
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| キーワード | CaM-キナーゼカスケード / 細胞内カルシウム / CaM-KK / CaM-KI / シグナル伝達 / タンパク質リン酸化 / Numb / Numbl |
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| 研究概要 |
生体内において細胞内カルシウムの細胞内情報伝達因子としての重要性は疑う余地はなく、神経伝達物質の放出さらには、遺伝子発現調節にいたる様々な独立した細胞内反応機構を介して、統合的に高次機能を制御していると考えられる。特に、カルシウム受容タンパク質であるカルモデュリン(CaM)を活性化因子とするCa^<2+>/CaM-依存性タンパク質リン酸化酵素群(CaM-キナーゼ)によるリン酸化反応を介した情報伝達機構が、これら多様なカルシウムシグナル伝達の中心的なメカニズムの一つと考えられている。
近年、我々によるCaM-キナーゼ活性化リン酸化酵素(CaM-KK)の同定と遺伝子クローニングにより2種類の多機能性CaM-キナーゼ(CaM-KIおよびCaM-KIV)がCaM-KKによるリン酸化反応を介して機能調節を受けることが明らかとなり、CaM-キナーゼカスケードと呼ばれる新しいカルシウム情報伝達機構の概念が提唱された。
本研究において、CaM-キナーゼカスケードの標的リン酸化基質分子の一つとして神経細胞運命決定因子Numb/Numblを機能プロテオミクス法を用いて同定することができた。さらにリン酸化部位の決定から抗リン酸化Ser264/304モノクローナル抗体を作成し、これを用いて検討したところ、Numb/Numblの部位特異的リン酸化はすべての組織で見られ、生理的であると結論づけられた。さらにNumb/Numblの部位特異的リン酸化の生理的意義を探索していく過程において、14-3-3分子がリン酸化依存的にNumb/Numblに結合するとともに脱リン酸化酵素2Aによる脱リン酸化酵素反応をブロックすることが明らかとなった。
これらの結果より、Numb/Numblはリン酸化・脱リン酸化反応により機能調節を受けることが示唆された。
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