研究課題
基盤研究(C)
我々は、細胞浸潤を制御する基本的分子機構を明らかにし、どのような制御の破綻が癌細胞の常軌を逸した浸潤性をもたらすのかを解明することを目標として研究を進めてきた。その過程の中で、低分子量Gタンパク質Arf6が浸潤性の高い乳癌細胞において浸潤活性の根幹的役割を果たしていることを示し、GTP型Arf6のエフェクターとして同定したAMAPIを含む、細胞浸潤に必須な複合体が存在することを見出した。さらに、Arf6とAMAP1の蛋白質発現量と乳癌細胞の浸潤活性との間に良い相関があることを明らかにしてきた。本研究期間では、以下の研究成果を得た。1.高浸潤性乳癌細胞におけるArf6及びAMAP1の蛋白質高発現に関する解析蛋白質高発現がユビキチン依存性の蛋白質分解システムによるのか、翻訳開始反応の制御によるのかについて検討した。その結果、共にユビキチン化されることを観察したが蛋白質量の変化との相関はなかった。一方、高浸潤性乳癌細胞、MDA-MB-231ではAMAP1の高発現はmTOR pathwayを介した翻訳開始反応の制御を受けていることが示唆された。この研究に関連して、Cb1によるモノユビキチン化修飾がAMAP1の癌浸潤活性に必須であることを明らかとなった。2.乳癌浸潤性獲得に関与するArfGEFの同定乳癌の悪性度の進行とレセプターチロシンキナーゼであるEGFR、erbB2、c-Met等の発現との間に良い相関があることが知られている。我々は、乳癌細胞のEGF刺激による浸潤性亢進の際にArf6を活性化するArfGEFを同定した。さらに、活性化型レセプターと直接的に相互作用することを明らかにし、このインターフェーズが癌の浸潤転移阻害の優れた分子標的となることが示唆された。3.乳癌以外の癌における浸潤性獲得に関与する分子装置の検討他の高浸潤性の癌として、肺癌、glioblastomaについて解析を行った。その結果、Arf6及びAMAP1の高発現と浸潤性とに相関がある細胞株が存在すること、また、それぞれのsiRNAにより浸潤活性が抑制されることを見出した。現在、病理学的解析を進めている。
すべて 2007 2006 2005
すべて 雑誌論文 (12件) 産業財産権 (5件)
EMBO J. 26
ページ: 647-656
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103
ページ: 7036-7041
Nat. Immunol. 7
ページ: 724-731
Curr. Opin. Cell Biol. 18
ページ: 558-564
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 103
Nat.Immunol. 7
Curr.Opin.Cell Biol. 18
EMBO J. 24
ページ: 963-973
Methods Enzymol. 404
ページ: 216-231
