| 研究課題/領域番号 |
17590019
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
川崎 知己 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (70161304)
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| 研究分担者 |
佐藤 光利 東邦大学, 薬学部, 助教授 (60231346)
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| キーワード | フィゾスチグミン / アセチルコリンエステラーゼ / アマウロミン / 不斉反応 / ピロロインドール / クライゼン転位 / 構造活性相関 / 酵素阻害活性 |
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| 研究概要 |
1.フィゾスチグミン類縁体の分子設計と合成
中枢神経系でアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害作用を発現するフィゾスチグミン類縁体の探索を目的に、今までに得られた情報を整理・考察し、リード化合物の再評価を行い、合成計画を立てた。その計画に基づき、これらリードとなる類縁体の合成を行った。この合成は、不斉連続反応を用い3a位アリル系置換基とピロロ環ユニットの導入で得られるオキシインドールに窒素上置換基を導入後、還元的環化反応によりピロロインドール骨格を構築し、最後に、カルバモイル構造を導入する方法で実施した。また、3a位アリル系置換基を足がかりにし、多様な置換基に変換し、3a位置換基に関する多様な誘導体の合成も行った。さらに、活性の高いものに関して、光学活性アリルアルコールを用い、光学活性フィゾスチグミン類縁体を合成した。
2.フィゾスチグミン類縁体の活性評価
合成したそれぞれの類縁体についてラット中枢型AChEおよび末梢型血清中AChEに対する阻害活性をベンゾイルコリン基質法などを用い評価した。その結果、3a位置換基を嵩高くすると活性の低下が生じるものの、中枢型AchEに対する選択性が増すことを明らかにした。
3.アマウロミンの合成ルートの開拓
アマウロミン関連化合物の合成ルートをラセミ合成で検討し、ピロロインドールの酸化、C1ユニットの導入を通して、ピロロインドール-2-カルボン酸前駆体までの合成手法を確立した。縮合、分子内環化を達成しアマウロミン関連化合物のラセミ合成を完成し、平成18年度に実施する光学活性体の合成、誘導体合成、活性試験研究に展開するための準備ができた。
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