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最近、アセトアルデヒドによるDNA損傷が、アルコールによる発ガン機構の最初のアクションであることを支持する統計的結果が報告されています。サイクリックプロパノグアニン(CPrG)はその損傷形態として有力であり、近年提唱されるDNA鎖内電子ホッピング機構による酸化損傷発生論を背景に、私はこの損傷塩基を原因とする塩基情報の読み違い機構の一部として、後続酸化反応が関与していることを提案しました。
水系媒体内でのCPrGの電解酸化反応の結果、主生成物の一つとしてCPrG二分子縮合体が見いだされました。CPrG及び縮合体の各種NMRスペクトルの詳細な比較から、縮合体中の2つのCPrG部位は、非常に良く似ていなが、ら化学シフトが僅かにずれて等価ではない2つの構造を有することが示され、この生成物は、結合部位が同一ではない2分子縮合体である構造であることが強く示唆されました。加えて、多次元NMR法かち2分子の架橋接点を突き止め、全体構造を決定しました。この同定構造はMS/MS分析で完全に支持されました。この構造から、生成物は、片方のCPr-Guaから2電子1プロトン引き抜き結果生じるカルボカチオンと未酸化のCPr-Guaから生じたと考えられました。この反応機構は、分子軌道計算結果からも支持されました。MOPACによるDNAコンフォメーションの検討は、DNA異鎖間及び同鎖間で形成することが可能であり、特に後者は遺伝子情報のミスリーディングに直結する損傷と言えます。
ごく最近、鎖内にCPr-G部位を形成させた二本鎖DNAを直接電解酸化したところ、この2分子縮合体の形成を確認しました。また、この2分子縮合体は、飲酒習慣者の発ガン危険度を示すマーカーとして用いることができる可能性があります。(発表論文は、バイオマーカーである損傷塩基分析を目的とする高機能分離分析法の開発に関するものです。)
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