新規内因性μオピオイドペプチドの単離・同定ならびにその生理機能の解析

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17590065
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北薬科大学
• 研究代表者: 溝口 広一 東北薬科大学, 薬学部, 准教授 (30360069)
• 研究分担者: 櫻田 忍 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (30075816)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2008
• キーワード: 内因性ペプチド / オピオイド / 同定 / 鎮痛薬 / 副作用

研究概要

行動薬理学的実験の結果から新規内因性μオピオイドペプチドTyr-Pro-Phe-X-NH_2を想定し、マウス脊髄・脳からの単離・同定を試みた。残念ながら、HPLC-ECD、HPLC-LC-MS、HPLC-TOF-MSの何れのシステムを用いても、上記ペプチドは検出されなかった。その為、上記ペプチド(あるいはその前駆体)を産生しうる遺伝子の検索を試みた。全マウス遺伝子からの検索となる為、該当する遺伝子は未だ発見できていない。しかしその検索過程において、未だその産生遺伝子が発見されていない内因性μオピオイドペプチド、endomorphin-1およびendomorphin-2の産生遺伝子を発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Possible involvement of dynorphin A release via μ_1-opioid receptor on supraspinal antinociception of endomorphin-2. (2008)
  • 著者名/発表者名: S. Sakurada, T. Sawai, H. Mizoguchi, H. Watanabe, C. Watanabe, A. Yonezawa, M. Morimoto, T. Sato, T. Komatsu, T. Sakurada
  • 雑誌名: Peptides 29 ページ: 1554-1560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms responsible for the enhanced antinociceptive effects of μ-opioid receptor agonists in the rostral ventromedial medulla of male rats with persistent inflammatory pain. (2007)
  • 著者名/発表者名: K. T. Sykes, S. R. White, R. W. Hurley, H Mizoguchi, L. F. Tseng, D. L. Hammond
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 322 ページ: 813-821
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Tyr-W-MIF-1 analog containing D-Pro^2 discriminates among antinociception in mice mediated by different classes of μ-opioid receptors. (2007)
  • 著者名/発表者名: D. Nakayama, C. Watanabe, H. Watanabe, H. Mizoguchi, T. Sakurada, S. Sakurada
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 563 ページ: 109-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of endogenous opioid peptides in the antinociception induced by the novel dermorphin tetrapeptide analog amidino-TAPA. (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Mizoguchi, C. Watanabe, H. Watanabe, K. Moriyama, B. Sato, K. Ohwada, A. Yonezawa, T. Sakurada, S. Sakurada
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 560 ページ: 150-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyr-Pro-Trp-Gly-NH_2 (Tyr-W-MIF-1)analogであるTyr-D-Pro-Trp-Gly-NH_2の抗侵害作用におけるμオピオイド受容体の関与について (2006)
  • 著者名/発表者名: 中山大助、渡邉廣行、藤村努、櫻田忍
  • 雑誌名: 東北薬科大学研究誌 53 ページ: 39-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of spinal μ_1-opioid receptors and dynorphin B to the antinociception induced by Tyr-D-Arg-Phe-Sar (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Mizoguchi, K. Ito, H. Watanabe, C. Watanabe, S. Katsuyama, T. Fujimura, T. Sakurada, S. Sakurada
  • 雑誌名: Peptides 27 ページ: 2786-2793
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of spinal μ_1-opioid receptors on the Tyr-D-Arg-Phe-sarcosin-induced antinociception. (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Mizoguchi, D. Nakayama, H. Watanabe, K. Ito, W. Sakurada, T. Sawai, T. Fujimura, T. Sato, T. Sakurada, S. Sakurada
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 540 ページ: 67-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential inhibitory effects of μ-opioids on substance P- and capsaicin-induced nociceptive behavior in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Watanabe, D. Nakayama, M. Yuhki, T. Sawai, W. Sakurada, S. Katsuyama, T. Hayashi, C. Watanabe, H. Mizoguchi, T. Fujimura, T. Sakurada, S. Sakurada
  • 雑誌名: Peptides 27 ページ: 760-768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of dynorphin A-(1-17) release via μ_1-opioid receptors in spinal antinociception by endomorphin-2. (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Mizoguchi, H. Watanabe, T. Hayashi, W. Sakurada, T. Sawai, T. Fujimura, T. Sakurada, S. Sakurada
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 317 ページ: 362-368
  • 査読あり
• [雑誌論文] New therapy for neuropathic pain.
  • 著者名/発表者名: H. Mizoguchi, C. Watanabe, A. Yonezawa, S. Sakurada
  • 雑誌名: Int. Rev. Neurobiol. (in press) ページ: 0
  • 査読あり
• [学会発表] Gene-based therapeutic aspect of synthesized opioid peptides against neuropathic pain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Mizoguchi
  • 学会等名: XI WORKSHOP ON APOPTOSIS IN BIOLOGY AND MEDICINE
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2009-09-13
• [学会発表] Antinociceptive profile of novel peptidic analgesics amidino-TAPA. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Mizoguchi
  • 学会等名: First meeting of the Japan Branch of the International Neuropeptide Society
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2009-08-31
• [学会発表] 神経障害性疼痛治療薬の開発戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一
  • 学会等名: 平成20年度日本薬学会東北支部総会・学術講演会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-07-12
• [学会発表] 炎症性疼痛形成時におけるMOR-1スプライスバリアントの発現変化とmorphine鎮痛効力との相関性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 武田久美子
  • 学会等名: 第18回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-19
• [学会発表] 難治性疼痛におけるμオピオイド受容体スプライスバリアントの機能的関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 武田久美子
  • 学会等名: 第61回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] 新規鎮痛薬amidino-TAPAの神経障害性疼痛に対する有効性について (2008)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一
  • 学会等名: 第2回日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-10-18
• [学会発表] dimethyl-Tyr^1]導入endomorphin-1誘導体の薬理特性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 志村幸子
  • 学会等名: 第59回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2008-09-27
• [学会発表] 依存性の無い難治性疼痛治療薬の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一
  • 学会等名: 第3回東北薬科大学ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] Endomorphinの抗侵害作用における脊髄μ_1およびμ_2受容体の多様的関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高木宏和
  • 学会等名: 第46回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-10-28
• [学会発表] オピオイド性鎮痛薬Morphine, FentanylおよびOxycodoneの抗侵害作用の特性について (2007)
  • 著者名/発表者名: 谷内理枝子
  • 学会等名: 第46回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-10-28
• [学会発表] 神経障害性疼痛の発現に関わるμオピオイド受容体スプライスバリアントの変化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 夏井早苗
  • 学会等名: 第46回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-10-28
• [学会発表] Amidino-TAPAの脳室内投与における抗侵害作用の特性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 吉岡麻也
  • 学会等名: 第46回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-10-28
• [学会発表] Methadoneの上位中枢における抗侵害作用の発現機序について (2007)
  • 著者名/発表者名: 吉岡麻也
  • 学会等名: 第1回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-10-21
• [学会発表] 麻薬性鎮痛薬であるMorphine, FentanylおよびOxycodoneの抗侵害作用の解析について (2007)
  • 著者名/発表者名: 谷内理枝子
  • 学会等名: 第1回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-10-21
• [学会発表] ペプチド性鎮痛薬amidino-TAPAの特性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一
  • 学会等名: 第1回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-10-21
• [学会発表] 新規dermorphin N末端テトラペプチド誘導体であるamidino-TAPAの上位中枢における抗侵害作用と動機付け効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 吉岡麻也
  • 学会等名: 第28回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2007-08-31
• [学会発表] 神経因性疼痛に対するamidino-TAPAの抗アロディニア作用とその発現における脊髄μ受容体スプライスバリアントの関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一
  • 学会等名: 第116回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-02
• [学会発表] Amidino-TAPAのμオピオイド受容体スプライスバリアントに対する選択性とその生理作用への関与について (2007)
  • 著者名/発表者名: 夏井早苗
  • 学会等名: 第2回東北薬科大学ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-05-25
• [学会発表] 依存性の無い難治性疼痛治療薬の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一
  • 学会等名: 第2回東北薬科大学ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-05-25
• [学会発表] Amidino-TAPA誘発抗侵害作用の発現におけるμオピオイド受容体スプライスバリアントの関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-03-15
• [学会発表] [D-Arg^2] Dermorphinの代謝過程における抗侵害作用発現機序の変化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高木宏和
  • 学会等名: 第16回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-03-13
• [学会発表] Methadone誘発抗侵害作用とその精神依存性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 吉岡麻也
  • 学会等名: 第16回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-03-13
• [学会発表] (2006)
  • 著者名/発表者名: 澤井敏樹Methadoneの抗侵害作用および精神依存性の検討
  • 学会等名: 第45回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2006-10-29
• [学会発表] μオピオイド受容体作動薬の抗侵害作用に対する新規選択的μ_2オピオイド受容体拮抗薬D-Pro^2-Tyr-W-MIF-1の効果 (2006)
  • 著者名/発表者名: 中山大助
  • 学会等名: 第45回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2006-10-29
• [学会発表] 神経因性疼痛モデルマウスにおけるamidin-TAPA誘発性抗アロディニア作用発現におけるμ受容体スプラスバリアントの関与 (2006)
  • 著者名/発表者名: 武田哲志
  • 学会等名: 第57回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 2006-09-14
• [学会発表] Involvement of the endogenous κ-opioid system on the antinociception induced by intrathecal treatment of endomorphin-2 in the mouse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Sakurada
  • 学会等名: Integrated Centerof Excellence for Medicinal Chemistry of Neuropeptides "From Endogenous Systems to Medicines"
  • 発表場所: Warsaw (Poland)
  • 年月日: 2006-09-09
• [学会発表] Antinociceptive profile of novel dermorphin tetrapeptide analog amidino-TAPA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Mizoguchi
  • 学会等名: Integrated Center of Excellence for Medicinal Chemistry of Neuropeptides "From Endogenous Systems to Medicines"
  • 発表場所: Warsaw (Poland)
  • 年月日: 2006-09-09
• [学会発表] 神経因性疼痛モデルマウスにおけるamidino-TAPA誘発性抗アロディニア作用発現におけるμ-オピオイド受容体スプラスバリアントの関与 (2006)
  • 著者名/発表者名: 武田哲志
  • 学会等名: 第27回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2006-09-02
• [学会発表] 非依存性新規μオピオイドペプチドの抗侵害特性 (2006)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一
  • 学会等名: 第27回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2006-09-02
• [学会発表] 新規デルモルフィンN末端テトラペプチド誘導体amidino-TAPA誘発抗侵害作用の特性 (2006)
  • 著者名/発表者名: 武田哲志
  • 学会等名: 第1回東北薬科大学ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2006-05-26
• [学会発表] 新規μオピオイドペプチドamidino-TAPAの精神依存性 (2006)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一
  • 学会等名: 第1回東北薬科大学ハイテク・リサーチ・シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2006-05-26
• [学会発表] エンドモルフィン-2の抗侵害作用発現における内因性オピオイドペプチドの関与 (2006)
  • 著者名/発表者名: 渡邉廣行
  • 学会等名: 第79回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2006-03-08
• [学会発表] Involvement of MOR-1K receptor, splicing variant of MOR-1 receptor containing the sequence encoded exon-13 of MOR-1 receptor gene, on the amidino-TAPA-induced antinociception in the mouse spinal cord. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Mizoguchi
  • 学会等名: The 3rd Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2005-12-05
• [学会発表] Try-D-Arg-Phe誘導体の抗侵害作用 (2005)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文生
  • 学会等名: 第44回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2005-10-30
• [学会発表] Amidino-TAPAのμ受容体スプライスバリアントに対する選択性 (2005)
  • 著者名/発表者名: 森山佳保里
  • 学会等名: 第56回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2005-10-04
• [学会発表] Try-D-Arg-Phe-Sar誘発性抗侵害作用におけるμ受容体サブタイプの関与について (2005)
  • 著者名/発表者名: 伊藤周徳
  • 学会等名: 第56回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2005-10-04
• [学会発表] [D-Arg^2]-dermorphin N末端tripeptide誘導体の抗侵害作用の発現機構 (2005)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文生
  • 学会等名: 第56回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2005-10-04
• [学会発表] Methadoneの脊髄くも膜下腔内投与による抗侵害作用 (2005)
  • 著者名/発表者名: 漆山莉絵
  • 学会等名: 第56回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2005-10-04
• [学会発表] Antinociceptive property of a novel dermorphin tetrapeptide analog amidino-TAPA. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaori Moriyama
  • 学会等名: International Narcotics Research Conference 2005
  • 発表場所: Annapolis(USA)
  • 年月日: 2005-07-14
• [学会発表] The antinociception induced by TAPS : involvement in the endogenous kappa-opioid peptide. (2005)
  • 著者名/発表者名: Rie Urushiyama
  • 学会等名: International Narcotics Research Conference 2005
  • 発表場所: Annapolis(USA)
  • 年月日: 2005-07-14
• [図書] Handbook of Biologically Active Peptides, (Abba J. Kastin (Ed.)) (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Sakurada
  • 総ページ数: 1640
  • 出版者: Academic Press (Elsevier)
• [図書] 安全性薬理試験マニュアル(藤森観之助、橋本敬太郎、安東賢太郎編)
  • 著者名/発表者名: 溝口広一、櫻田忍
  • 出版者: エル・アイ・シー(印刷中)
• [図書] 生理活性ペプチドハンドブック(松尾壽之、南野直人編)
  • 著者名/発表者名: 櫻田忍、溝口広一
  • 出版者: メデイカル ドウ(印刷中)