| 研究概要 |
9-(5',5'-difluoro-5'-phosphonopentyl)guanine (DFPP-G)は、グアニンとリン酸ミミック(CF_2P(O)(OH)_2)をアルキルスペーサで連結した構造を有し、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)阻害活性を示す。活性発現はDFPP-GがPNP活性中心のpurine binding siteとphosphate binding siteに基質と競合的に結合することによる。DFPP-G・PNP複合体のX線結晶構造解析の結果から、核酸塩基部はpurine binding siteと1分子の水を介する水素結合で結合していることが明らかとなった。そこで、核酸塩基部とpurine binding siteとの水素結合がより強固になることを期待して、核酸塩基部を9-デアザグアニンに置換したDFPP-G類縁体(DFPP-DG)を設計し、その合成法を検討した。その結果、末端に三重結合を有するジフルオロメチレンホスホン酸誘導体と9-ヨード-9-デアザグアニン誘導体のSonogashira反応がDFPP-DGに誘導可能なクロスカップリング成績体を良好な収率で与えることを見いだした。本法を利用して、DFPP-DGおよびそのスペーサー炭素数を増炭あるいは減炭した類縁体(homo-DFPP-DGおよびnor-DFPP-DG)を合成し生物活性を評価したところ、homo-DFPP-DGがDFPP-Gの約2倍のPNP親和性を示すことが明らかとなった。その他、ホスファターゼ抵抗性P2Y_1受容体アンタゴニストの創製を目的に、P2Y_1受容体アンタゴニスト活性を有するビスリン酸エステル型ヌクレオチドアナログ(MRS2216)のリン酸エステル部をフルオロメチレンホスホン酸で置換した類縁体の合成を検討し、MRS2216のフルオロメチレンホスホン酸アナログ合成に有用な中間体の合成に成功した。
|
