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2005 年度 実績報告書

核内レセプター変異疾患に対する治療薬の分子設計と合成

研究課題

研究課題/領域番号 17590100
研究機関国立医薬品食品衛生研究所

研究代表者

栗原 正明  国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (20205206)

キーワード核内レセプター / 薬物設計 / レセプター変異疾患 / コンピュータモデリング
研究概要

最近、癌の分子標的薬等のタンパク質の変異(DNAの変異)によって引き起こされる様々な疾病に対する薬物の開発が注目されている。これらの薬物の開発が可能となったのは、ゲノムの解析、タンパク質の構造化学、コンピュータによるモデリング技術、精密有機合成等の進歩に基づくものである。核内レセプターの変異によって起こる疾病があり、これらの疾病は遺伝子の変異によって起きるもので、難病とされているものが多い。当研究者は、これらの疾病に対する薬物開発に興味を持った。これは遺伝的に起こる疾病に対する化学的なアプローチと考えられる。
本研究では、核内レセプター変異疾患に対する薬物の分子設計と合成をおこなう。特に、ビタミンD受容体機構異常症(特定疾患)の治療薬の開発を目的とする。つまり、異常レセプターに結合する救済型ビタミンDを設計することである。さらに、ここでの方法論を、他のレセプター異常症治療薬の開発に応用する。
天然型の活性ビタミンD_3では3つの水酸基がレセプターと2つずつ合計6つの水素結合を形成している。変異型ビタミンDレセプター(VDR)は、274のアルギニンがロイシンに変異しているので天然型の活性型ビタミンD_3の1位の水酸基と水素結合を作れず、親和性が低く。遺伝的くる病が起きる。そこで、2位に、水酸基をもつアルキル基(アンカー部)を導入し、142のトレオニンと水素結合を形成し、レセプターとの結合を強める分子の設計を行い、合成を行った。実際、変異レセプターとの結合能を調べたところ、天然体リガンドより数倍増強した。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2005

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Side-chain chiral centers of amino acid and helical screw hand edness of its pentides2005

    • 著者名/発表者名
      M.Tanaka, K.Anan, Y.Demizu, M.Kurihara, M.Doi, H.Suemune
    • 雑誌名

      J.Am.Chem.Soc. 127

      ページ: 11570-11571

  • [雑誌論文] Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel 1α,25-Dihydroxyv Vitamin D3 Analogues Possessing Aromatic Ring on 2α-Position2005

    • 著者名/発表者名
      S.Honzawa, M.Kurihara, A.Kittaka, et al.
    • 雑誌名

      Tetrahedron 14

      ページ: 4131-4134

  • [雑誌論文] Cooperative Strand Invasion of Double-Stranded DNA by Peptide Nucleic Acid2005

    • 著者名/発表者名
      S.Sugiyama, Y.Imamura, W.Hakamata, M.Kurihara.A.Kittaka
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Symposium Series 49

      ページ: 167-168

  • [雑誌論文] Computational Study on Conformation of Oligopeptides Controlled by Side Chain Chiralities of α-Amino Acids2005

    • 著者名/発表者名
      M.Kurihara.M.Tanaka, et al.
    • 雑誌名

      Peptide Science 2004

      ページ: 297-298

  • [雑誌論文] Prediction of Helical Screw Sense of Oligopeptides Containing Chiral alpha, alpha Disubstituted alpha-Amino Acids : Computational Study2005

    • 著者名/発表者名
      M.Kurihara, H.Okuda, M.Oba, Y.Demizu, M.Tanaka, H.Suemune
    • 雑誌名

      Peptides 2004

      ページ: 206-207

  • [雑誌論文] Controlling the Helical Screw Sense of Oligopeptide by alpha-Amino Acid Side-chain Chirality2005

    • 著者名/発表者名
      M.Tanaka, Y.Demizu, M.Doi, M.Kurihara, H.Suemune
    • 雑誌名

      Peptides 2004

      ページ: 277-278

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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