| 研究課題/領域番号 |
17590124
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
木村 聰城郎 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (10025710)
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| 研究分担者 |
檜垣 和孝 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (60284080)
大河原 賢一 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (30291470)
川井 恵一 金沢大学, 医学部, 教授 (30204663)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| キーワード | 経口吸収 / P-gp / Cyp3A / 難水溶性薬物 / 予測 / in vitro溶出試験 / BCS class II / GITA model |
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| 研究概要 |
消化管粘膜において代謝、分泌される薬物の経口吸収性の予測を行うために、分泌機構としてP-glycoprotein (P-gp)に、代謝機構としてCYP3Aに焦点を絞り、その経口吸収への影響を定量的に評価する評価系の構築を行なった。Dexamethasone (DEX)を25〜100mg/kg/dayで2日間経口投与することにより、両タンパク質の高発現ラットを作成した。単離小腸粘膜を用いたrhodamin123の分泌方向の輸送活性の評価、ミクロソームを用いたtestosteroneの代謝(6β-OH体の生成)の評価により、両タンパク質が有意に高発現していることを機能的に確認した。また、消化管吸収、分泌、代謝、更には肝代謝を同時に定量的に評価可能とする系である小腸・肝臓同時灌洗法を確立し、Quinidineの吸収挙動の解析に成功した。一方、P-gp、Cyp3Aの基質となる薬物は、脂溶性が高く、難水溶性を示すものが多い。そこで、難水溶性の粉末製剤について、我々の構築したGI-Transit-Absorption (GITA) modelに基づき、in vitro溶出試験の結果を利用することにより、in vivo吸収動態の予測を目指した。モデル薬物として、Biopharmaceutics Classification System (BCS)のclass IIに分類されるgriseofulvinを用いた。溶解は一次速度式に従うものと仮定しGI7A modelに組み込み、溶解速度定数をin vitro溶出試験により求めた。溶媒として、日本薬局方の第1液、第2液、消化管管腔内液を模したFaSSIF、FeSSIFなどを用いたが、良好な予測を得るには至らなかった。そこで、我々は、in vitro溶出試験に用いる新たな溶媒(medium-reflecting in-vivo dissolution, MREVID)を考案し、求めた溶解速度定数を利用して血漿中濃度推移を予測した。その結果、最高血漿中濃度到達時間の予測に多少のずれがあるものの、最高血漿中濃度、AUCなどを良好に予測することに成功した。
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