内因性解熱物質としての心房性ナトリウム利尿ペプチドに関する研究

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17590204
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 渡邊 達生 鳥取大学, 医学部, 教授 (60182929)
• 研究分担者: 井元 敏明 鳥取大学, 医学部, 助教授 (10109639) ; 三好 美智夫 鳥取大学, 医学部, 助手 (20093627)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / 細菌性内毒素 / 発熱 / サイトカイン / ラット / ミクログリア / NF-κB / AP-1

研究概要

私たちは、細菌性内毒素(lipopolysaccharide; LPS)による発熱や炎症性(発熱性)サイトカインの産生に於ける心房性ナトリウム利尿ペプチド(atrial natriuretic peptide; ANP)の役割について検討した。その結果、LPSの静脈内投与による3相性発熱の2相目と3相目は、NP受容体拮抗薬の静脈内投与と脳室内投与により、それぞれ有意に増強した。しかし同拮抗薬は、サイトカインの静脈内投与による発熱に対して何ら影響を及ぼさなかった。脾臓に於けるサイトカイン産生をNP受容体拮抗薬は有意に促進した。ANPを静脈内あるいは脳室内に投与すると、LPSによる3相性発熱の2相目あるいは3相目は有意に抑制された。したがって、LPSの静脈内投与による発熱を脳の内外のNPが抑制しているものと推察される。一方、ANPが脳のmacrophageであるミクログリアの転写因子の活性化を抑制してLPSによるサイトカイン産生を抑制する可能性を究明した。その結果、LPS刺激により、ミクログリアのnitric oxide(NO)産生は増加した。ANPを作用させると、このNO反応は減弱した。さらに、ANPによるNO反応抑制はNP受容体拮抗薬によりブロックされた。LPS刺激によりinterleukin-1(IL-1)はタンパク、mRNAレベルで増加したがANPにより双方とも有意に抑制された。LPSによりマイクログリアの形態は球形から突起を持つ紡錘形に変化したが、その変化はANPにより抑制された。LPSによるミクログリアのNF-κBとAP-1の活性化は、ANPにより抑制された。以上すべての研究結果から、脳の内外のANPは転写因子の活性化の抑制を通してサイトカイン産生を抑制し、発熱を制御するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of natriuretic peptide receptor antagonist on lipopolysaccharide-induced fever in rats. Is natriuretic peptide an endogenous antipyretic? (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 318 ページ: 1163-1170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ANP inhibits LPS-induced stimulation of rat microglial cells by suppressing NF-κB and AP-1 activations. (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, N.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 350(2) ページ: 322-328
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of central injection of angiotensin-converting-enzyme inhibitor and angiotensin type 1 receptor antagonist on the brain NF-κB and AP-1 activities of rats given LPS. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K.
  • 雑誌名: Peptides 27(6) ページ: 1538-1546
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Systemic administration of polymyxin B induces hypothermia in rats via an inhibitory effect on metabolic rate. (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, N.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 541(1-2) ページ: 38-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of natriuretic peptide receptor antagonist on lipopolysaccharide-induced fever in rats. Is natriuretic peptide an endogenous antipyretic? (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi, M., Kitagawa, Y., Imoto, T., Watanabe, T.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 318 ページ: 1163-1170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ANP inhibits LPS-induced stimulation of rat microglial cells by suppressing NF-κB and AP-1 activations. (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, N., Taniguchi, M., Miyano, K., Miyoshi, M., Watanabe, T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 350(2) ページ: 322-328
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of central injection of angiotensin-converting-enzyme inhibitor and angiotensin type 1 receptor antagonist on the brain NF-κB and AP-1 activities of rats given LPS. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Taniguchi, M., Miyoshi, M., Shimizu, H., Imoto, T., Sato, K., Watanabe, T.
  • 雑誌名: Peptides 27(6) ページ: 1538-1546
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Systemic administration of polymyxin B induces hypothermia in rats via an inhibitory effect on metabolic rate. (2006)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, N., Miyoshi, M., Imoto, T., Maruyama, M., Shido, O., Watanabe, T.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 541(1-2) ページ: 38-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Are transcription factors NF-κB and AP-1 involved in the ANG II-stimulated production of proinflammatory cytokines induced by LPS in dehydrated rats? (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology 289(6) ページ: R1599-R1608
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Systemic administration of lipopolysaccharide upregulates angiotensin II expression in rat renal tubules : immunohistochemical and ELISA studies. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukada, M.
  • 雑誌名: Peptides 26(11) ページ: 2215-2221
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Are transcription factors NF-κB and AP-1 involved in the ANG II-stimulated production of proinflammatory cytokines induced by LPS in dehydrated rats? (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K., Taniguchi, M., Miyoshi, M., Goto, O., Sato, K., Watanabe, T.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology 289(6) ページ: R1599-R1608
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Systemic administration of lipopolysaccharide upregulates angiotensin II expression in rat renal tubules : immunohistochemical and ELISA studies. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukada, M., Kato, S., Miyoshi, M..Yamaguchi, K., Imoto, T., Watanabe, T.
  • 雑誌名: Peptides 26(11) ページ: 2215-2221
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より