心房細動アップストリーム治療薬の探索:新規発作性心房細動モデル犬を用いて

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17590216
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 杉山 篤 山梨大学, 大学院医学工学総合研究部, 助教授 (60242632)
• キーワード: 心房細動 / アップストリーム治療薬 / 発作性心房細動モデル犬 / カンデサルタン / 完全房室ブロック / アンジオテンシンII / うっ血性心不全 / カテーテルアブレーション法

研究概要

イヌの慢性完全房室ブロックモデルを用い、うっ血性心不全に対するリモデリングを合併した心房に対する臨床用量のカンデサルタンによる電気生理学的影響および抗心房細動作用を検討した。ビーグル犬の房室結節をカテーテルアブレーション法により焼灼し、心室補充調律が30-40bpmの完全房室ブロック犬を作製した。リモデリングが完成した3ヶ月以降に、カンデサルタン(12mg/body/day 4週間)を連日経口投与し(各n=7)、心房拍動数、平均血圧、心房間伝導時間および心房有効不応期に対する作用を評価した。さらに右心房を刺激間隔60ms、60Vで10秒間電気刺激することにより心房細動を誘発した。心房細動の誘発を各測定点において10回繰り返し、心房細動の平均持続時間および興奮周期を計測した。アンジオテンシンIIを単回静脈内投与(30ng/kg)し、AT1受容体抑制の程度を評価した。また血液中の神経体液性因子を薬物投与前後に測定した。カンデサルタンの投与により、これらの指標に有意な変化を認めなかったが、血漿ノルエピネフリン濃度は低下し、アンジオテンシンII濃度は上昇した。カンデサルタンは、アンジオテンシンIIの静脈内投与による昇圧反応を完全に抑制したが、心房問伝導時間、心房有効不応期および心房細動持続時間に作用を認めなかった。Kumagai Kらは心房高頻度刺激モデル犬を用いた研究で、カンデサルタンは心房細動を抑制することを報告しているが、使用した評価モデルの病態やカンデサルタンの投与飛の差異が結果の違いの原因かもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of proarrhythmic potential of antipsychotics risperidone and olanzapine in anesthetized dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Sugiyama A*, Takahara A, Satoh Y, Ishizaka T, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 558 ページ: 151-158
• [雑誌論文] Analysis of arrhythmogenic profile in a canine model of chronic atrioventricular block by comparing in vitro effects of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on the ventricular action potential indices between normal heart and atrioventricular block heart. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Nakamura H, Nouchi H, Tamura T, Tanaka T, Shimada H, Tamura M, Tsuruoka N, Takeda K, Tanaka H, Shigenobu K, Hashimoto K, Sugiyama A*
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 103 ページ: 181-188
• [雑誌論文] In vivo electropharmacological effects of amiodarone and candesartan on atria of the chronic atrioventricular block dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wang K, Takahara A, Nakamura Y, Aonuma K, Matsumoto M, Sugiyama A*
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 103 ページ: 207-213
• [雑誌論文] The chronic atrioventricular block dog as a model of lethal ventricular tachyarrhythmia : cardiovascular and neurohumoral profiles and its potential arrhythmogenic mechanisms. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A*, Satoh Y, Iwasaki H, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Basic ＆ Clinical Pharmacology ＆ Toxicology (印刷中)
• [雑誌論文] Cardiac effects of L/N-type Ca^<2+> channel blocker cilnidipine in anesthetized dogs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Iwasaki H, Nakamura Y, Sugiyama A*
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol (印刷中)
• [雑誌論文] Long-term bradycardia caused by atrioventricular block can remodel the canine heart to detect the histamine H_1 blocker terfenadine-induced torsades de pointes arrhythmias. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A*, Ishida Y, Wang K, Nakamura Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 147 ページ: 634-641
• [雑誌論文] Characterization of the halothane-anesthetized guinea-pig heart as a model to detect the K^+ channel blocker-induced QT interval prolongation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A*, Hashimoto K
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 29 ページ: 827-829
• [雑誌論文] Comparison of four rate-correction algorisms for ventricular repolarization period in assessing net repolarization delay by I_<Kr> blockers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahara A, Sugiyama A*, Satoh Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 102 ページ: 396-404