| 研究課題/領域番号 |
17590219
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
篠崎 一哉 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (20324577)
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| 研究分担者 |
岡村 富夫 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (70152337)
安屋敷 和秀 滋賀医科大学, 医学部, 助教授 (10167968)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| キーワード | インスリン抵抗性 / 内皮機能障害 / 高脂血症 / アンジオテンシン / 酸化ストレス / 一酸化窒素合成酵素 / テトラヒドロピオプテリ |
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| 研究概要 |
高脂血症治療薬のフィブラート系薬剤(PPARαのリガンド)およびHMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)が内皮型NO合成酵素(eNOS)およびプテリジン代謝に及ぼす影響について検討した。遺伝的インスリン抵抗性ラットであるZucker Fattyラット(ZF)および対照ラットであるZucker leanラット(ZL)に対し、フェノフィブラートおよびピタバスタチンを投与し各種の検討を行った。その結果、ZFでは内皮型NO合成酵素(eNOS)活性が対照ラットの58%に低下していたが、両薬剤ともeNOS活性を有意に増加させた。ZFではGTPシクロヒドラーゼ1(GTP-CH1)活性の低下に伴いBH4含量の低下を認めたが、ピタバスタチン投与によりそれぞれ有意に増加し、正常化した。一方、フェノフィブラート投与ではBH4含量及びGTP-CH1活性は変化しなかった。以上の結果より、これら2つの高脂血症治療薬は異なる機序によりeNOSを活性化することが明らかになった。そこで今回、インスリン抵抗性ラットにピタバスタチンを投与し、血管機能異常に及ぼす影響とその機序について検討した。6週齢雄性ZFとその対照であるZLを通常食で飼育し、各々その一部にピタバスタチン(3mg/kg/day)を食餌混合投与した。8週間後に胸部大動脈を採取し、(1)ルシゲニン化学発光法を用いたスーパーオキシドアニオン(O2^-)生成量とNAD(P)Hオキシダーゼ活性の測定、(2)eNOS活性の測定、(3)等尺性張力試験を用いた血管反応、(4)HPLC法を用いたNOSの補酵素含有量及びGTP-CH1活性測定、(5)ウエスタンブロット法による各種蛋白の発現について検討を行った。その結果、ZFでは(1)A23187刺激下のO2^-生成量はZLと比較し約4倍の高値を示し、NAD(P)Hオキシダーゼ活性は約2倍の高値を示したが、ピタバスタチンにより正常化した。(2)eNOS活性はZLの40%に低下していたが、ピタバスタチンにより有意に改善した。(3)ZLと比較し、A23187による血管弛緩反応は減弱し、Ang IIによる収縮反応は増加した。ピタバスタチンにより血管弛緩反応は正常化し、Ang IIによる収縮は減弱した。(4)ZLと比べて血管内皮でのBH4含量及びGCH-CH1活性が有意に低下していたが、ピタバスタチン投与により共に有意に増加した。(5)eNOSの発現量は4群間で有意差を認めなかったが、ZLと比較してGCH-CH1発現量は有意に低下し、AT1受容体発現量は増加していた。ピタバスタチン投与によりこれらは正常化した。これらの結果より、ピタバスタチンはNAD(P)Hオキシダーゼ活性及びeNOSアンカップリングを是正することによりインスリン抵抗性に伴う血管機能異常を改善することが示唆された。
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