研究課題
基盤研究(C)
本研究の目的は、可溶型糖化蛋白受容体(receptor for AGE, RAGE)mRNAと可溶型VEGF受容体(Flt-1)mRNAを生成する選択的mRNAスプライシング/プロセシングの医学・生物学的意義を明らかにするとともに、その制御機構を解明して、血管新生や糖尿病血管合併症などの血管障害が関与する疾患のリスク予知・予防・治療法開発に向けた新規原理を打ち立てることである。平成17〜18年度の研究で以下の成果を得た。(i)可溶型RAGEmRNA選択的スプライシング(1)RT-PCRクローニングによりヒト可溶型RAGEに相当するマウスcDNAを分離した。(2)免疫組織化学法により、可溶型RAGEは血管、神経、膵β細胞、単球、胆管、顎下腺などを含む多くのヒト組織で発現していることを明らかにした。(3)ELISAを開発し、血液中の可溶型RAGE濃度と動脈硬化との関連を検討したところ、血中可溶型RAGE濃度は動脈硬化の進行と逆相関を示した。(4)ヒトRAGEミニ遺伝子とヒト由来HEK293T細胞を用いたRAGEmRNA選択的スプライシング解析系を確立し、各種ミニ遺伝子変異体を用いた解析により、可溶型RAGEmRNA産生を制御する配列を同定した。(5)hnRNP-Hが可溶型RAGEmRNA産生に促進的に作用することを明らかにした。(ii)VEGF受容体(Flt-1)mRNAの選択的3'端プロセシング(1)ヒト血管内皮細胞で産生されるFlt-1mRNAの3'端プロセシング/ポリA付加部位を3'-RACE法により決定した。(2)ヒトFlt-1のミニ遺伝子とヒト初代培養血管内皮細胞を用いたFlt-1mRNA選択的3'端プロセシング解析系を確立し、site-directed mutagenesisにより可溶型Flt-1mRNAの産生に必須な配列とそこに作用すると考えられる因子を同定した。
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