| 研究概要 |
ユビキチン化によるタンパク質修飾は様々な生物学的役割をもっており近年、その欠失が癌の発生進展に関わっていることが明らかにされている。我々はタンパク質分解系に関与するpolyubiquitin化ではなく膜タンパク質の細胞内領域をモノユビキチン化することで情報伝達に関与しているE3酵素を検討している。本研究においては肺癌抑制遺伝子産物TSLCおよびNotch ligandの細胞内領域をユビキチン化する連結酵素、skeletrophinの生理学的役割およびそれの異常発現メカニズムと引き続いておこる癌進行への役割を引き続いて検討した。Notch lignadsの細胞内領域をモノユビキチン化するE3酵素には現在まで3種類のE3,skeletrophin(mib-2), mind bomb-1 homologue(mib-1),およびnueralized(neu)があることが知られており、網羅的な検討行うためにそれぞれに対する特異抗体を作成し、またmib-1, skeletrophinについてはその活性モチーフであるRING-HC domainに人工的に変異を入れたcDNAを作成し生化学的に検討をおこなった。また腫瘍での異常発現メカニズムを検討しpromoter領域におこるepigeneticな変化(メチル化、AP-2, Snail転写因子の異常発現)がskeletrophinとその基質である標的分子双方の恒常的な異常発現を引き起こしていることを明らかにし報告した。
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