| 研究概要 |
進行した固形癌は不完全な血管構築による還流不全のために、低酸素・低栄養・アシドーシス等の内部環境をもつ部分(低酸素領域)が少なからず存在する。そのような劣悪な環境下で一部の癌細胞は可逆的に分裂を停止して生存しており、治療抵抗性の源となっている。mTOR (mammalian target of rapamycin)シグナルは十分な酸素・栄養状態では活性化して癌細胞の増殖と生存を促進するが、酸素やエネルギー源の欠乏では負に制御されている。平成18年度は昨年度に確立した大腸癌と膵臓癌細胞の実験系を用いて、低酸素下でのmTORシグナルを活性化した場合の細胞応答を検討した。mTORシグナルを活性化する方法として、IGFの添加を試みた。まず低酸素でIGFが劇的なアポトーシスを誘導することを明らかにした。この細胞死はPI3K, mTORの阻害剤(LY294002,rapamycin)で抑制された。さらに、IGFは低酸素下で強力な小胞体ストレスを誘導すること、細胞死は小胞体ストレス応答、特にCHOP蛋白の誘導が必須であることを明らかにし、論文投稿した(Cancer Research, in revision)。また、in vivo腫瘍の低酸素領域において、mTORの下流のS6蛋白リン酸化が低下することを明らかにした。しかし、in vivoの低酸素領域でmTORシグナルを活性化する方法が得られなかったので、in vivoでのmTORシグナル低下の意義についての検討は今後の課題として残った。TAT-ODD蛋白による低酸素耐性細胞の標的化については、コントロールのTAT-ODD蛋白(TAT-ODDドメインのみ)がin vivoで抗腫瘍効果を示したことから、使用を断念した。
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