| 研究概要 |
Drsは小胞体においてアポトーシス誘導蛋白ASYと結合し、ヒト癌細胞株にCaspase-12,-9,-3の活性化を介するアボトーシスを誘導する。また、我々が作製したDrsノックァウト(KO)マウスでは約30%に悪性腫瘍が発生することから、Drsは悪性腫瘍発生に癌抑制遺伝子として働くと考えられる。Drs KOマウス由来胎児繊維芽細胞を用いて、Drsの生理機能と癌化との関連を解析し,以下のことを明らかにした。
1.Drs KO細胞とwild type (WT)細胞にSV40-LTやv-srcなどの癌遺伝子を導入したところ、Drs KO細胞はWT細胞に比べて癌遺伝子による癌化に高い感受性を示した。
2.Drs KO細胞では低血清条件下で誘導されるオートファジーがWT細胞に比べて顕著に抑制された。また、この抑制は、Drs遺伝子をDrs KO細胞に再導入することによって解除された。
3.Drs KO細胞におけるオートファジー抑制の作用点はautophagosomeからautolysosomeに移行する後期成熟過程であった。
4.Drsはオートファジー後期進行に関わると考えられているRab24分子と相互作用し、オートファジー誘導時に、共局在化した。
5.Drs KO細胞では、VSV感染によるウイルス増殖がWT細胞に比べて顕著に亢進された。
6.Drs結合蛋白GADD34はVSV感染により誘導され、蛋白合成制御に関わるmTOR経路を抑制することによりウイルス増殖を抑制した。
これらの結果からDrsがアポトーシスだけでなく、Rab24を介してオートファジーの制御にも関わっていること、またDrsがGADD34を介してウイルス増殖制御にも関わることがわかってきた。今後、Drs KOマウスおよびKO細胞を用いて、オートファジーと発癌抑制との関連、およびDrsによるウイルス増殖制御の分子機構を明らかにしてゆきたい。
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