研究課題
我々は、免疫異常を誘導するlpr遺伝子(Fas抗原の欠損ミュータント)をもち、糸球体腎炎、全身性肉芽腫性動脈炎をはじめとする多彩な膠原病疾患群を自然発症するMRL/Mp-Fas^<lpr/lpr>マウスを用い、膠原病疾患群の発症機序の解析を行ってきた。その中で自己免疫性糸球体腎炎の疾患感受性を規定する候補遺伝子として同定され、構造遺伝子多型に基づく蛋白多型を持つ因子、オステオポンチン(Opn)に関し、コムギ胚芽を用いた無細胞蛋白合成システムにより多型蛋白を合成し、それぞれの蛋白の構造・機能に差異があることを明らかにしてきた。一方で、生体においては、Opnの発現量に疾患好発系と嫌発系のマウス間で差異があることも示唆されており、Opnの質的差異と量的差異のいずれが、より疾患発症機序に強く影響しているのかを明らかにするため、昨年度に引き続き、a)合成蛋白を用いた各alleleのOpnの結合能の解析をcytometry based assayを用いて行った。また、b)Opn遺伝子座特異的コンジェニックマウスを用いたOpnの発現解析を行った。さらに、c)Opn遺伝子座特異的コンジェニックマウスを用いて、長期生命予後を含む疾患感受性および病態およびサイトカイン発現プロファイルを含む、フェノタイプの詳細な解析をおこなった。その結果、オステオポンチンの多型部位のうち、RGDSモチーフ近傍にある一カ所がマクロファージとの結合能の差異を規定していることを明らかにした。さらに、Opn遺伝子座特異的コンジェニックマウスを確立し、Opn alleleがマウスの生命予後、糸球体腎炎発症率・重症度を規定し、さらにOpnの発現量をも規定していることを明らかにした。また、その差異に少なくともTh1/Th2バランスが関与していることを明らかにした。
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