エンドトキシンによる抗癌剤の細胞傷害抑制メカニズムの解析

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17590404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 横地 高志 愛知医科大学, 医学部, 教授 (20126915)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: エンドトキシン / 抗がん剤 / マクロファージ / アドレアマイシン / p53 / apoptosis / anti-cancer drug / DNA damage

研究概要

研究結果は、(1)アドリアマイシン5μM以上で、細胞傷害性を示すMTT活性の低下が認められた。しかしながら、LPSの前処置により、MTT活性の低下が抑制された。LPSのこの抑制効果は、アドリアマイシン処理の1時間後でも、抑制可能であった。(2)アドリアマイシン処理細胞の細胞死は、DNA断片化、アネキシン結合、ニックエンド染色が陽性であったことから、アポトーシスであることが明らかになった。LPSはこのアポトーシスを抑制した。(3)LPS以外でも、CpGDNAもこのアポトーシスを抑制したが、TNF-alphaやIFN-gammaでは抑制できなかった。(4)アドリアマイシン処理RAW 264.7のDNA傷害をエンドトキシンは抑制しなかった。(5)アドリアマイシン誘発アポトーシスは、p53抑制剤により抑制された。また、LPSは、アドリアマイシンによるp53の活性化、核内移行を抑制した。エンドトキシンがアドリアマイシン誘発アポトーシスを抑制した。以上のことは、平成17年報告書に記載した。LPSがアドリアマイシン以外の抗がん剤5フルオロウラシルやトポテカンによるp53の活性化を抑制し、それらの抗がん剤による細胞傷害を阻止することを新たに見出した。他方、LPSは、DNA傷害を伴わない抗がん剤の細胞傷害は阻止できなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Lipopolysaccharide prevents apoptosis induced by brefeldin A, an endoplasmic reticulum stress agent, in RAW 264.7 cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Islam S et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 340 ページ: 589-596
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lethal endotoxic shock using alpha-galactosylceramide sensitization as a new experimental model of septic shock (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito H et al.
  • 雑誌名: Lab Invest 86 ページ: 254-261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of biological activities of Brucella melitensis lipopolysaccharide (2006)
  • 著者名/発表者名: Tumurkhuu G et al.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 50 ページ: 421-427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intracellular expression of toll-like receptor 4 in neuroblastoma cells and their unresponsiveness to lipopolysaccharide (2006)
  • 著者名/発表者名: Hassan F et al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 6 ページ: 281
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Defective responsiveness of CD5+ B1 cells to lipopolysaccharide in cytokine production (2006)
  • 著者名/発表者名: Koide N et al.
  • 雑誌名: J End Res 12 ページ: 346-351
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of Kupffer cells in lipopolysaccharide-induced rapid accumulation of platelets in the liver and the ensuing anaphylaxis-like shock in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1762 ページ: 269-275
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide prevents apoptosis induced by brefeldin A, an endoplasmic reticulum stress agent, in RAW 264.7 cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Islam S, Hassan F, Tumurkhuu G, Ito H, Koide N, Mori I, Yoshida T, Yokochi T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 340 ページ: 589-96
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of Kupffer cells in lipopolysaccharide-induced rapid accumulation of platelets in the liver and the ensuing anaphylaxis-like shock in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Yu Z, Kumamoto H, Sugawara Y, Kawamura H, Takada H, Yokochi T, Sugawara S, Endo Y.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1762 ページ: 269-75
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lethal endotoxic shock using alpha-galactosylceramide sensitization as a new experimental model of septic shock. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Koide N, Hassan F, Islam S, Tumurkhuu G, Mori I, Yoshida T, Kakumu S, Moriwaki H, Yokochi T.
  • 雑誌名: Lab Invest. 86 ページ: 254-61
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of biological activities of Brucella melitensis lipopolysaccharide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tumurkhuu G, Koide N, Takahashi K, Hassan F, Islam S, Ito H, Mori I, Yoshida T, Yokochi T.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 50 ページ: 421-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intracellular expression of toll-like receptor 4 in neuroblastoma cells and their unresponsiveness to lipopolysaccharide. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hassan F, Islam S, Tumurkhuu G, Naiki Y, Koide N, Mori I, Yoshida T, Yokochi T.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 6 ページ: 281
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A role of mitogen and stress-activated protein kinase 1/2 in survival of lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 macrophages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mu MM, Koide N, Hassan F, Islam S, Sugiyama T, Ito H, Mori I, Yoshida T, Yokochi T.
  • 雑誌名: FEMS Immunol Med Microbiol. 43 ページ: 277-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serum-dependent potentiation of lipopolysaccharide-induced nitric oxide production is mediated by the events after the transcription of inducible type of nitric oxide synthase. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang YH, Murphy WJ, Russell SW, Morrison DC, Koide N, Yoshida T, Yokochi T.
  • 雑誌名: Cell Immunol. 234 ページ: 16-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide prevents doxorubicin-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophage cells by inhibiting p53 activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hassan F, Islam S, Mu MM, Ito H, Koide N, Mori I, Yoshida T, Yokochi T.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 3 ページ: 373-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of extracellular signal-regulated kinase 1/2 augments nitric oxide production in lipopolysaccharide-stimulated RAW264.7 macrophage cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koide N, Ito H, Mu MM, Sugiyama T, Hassan F, Islam S, Mori I, Yoshida T, Yokochi T.
  • 雑誌名: FEMS Immunol Med Microbiol. 45 ページ: 213-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of lipopolysaccharide-induced nitric oxide production by alpha-galactosylceramide in mouse peritoneal cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Koide N, Morikawa A, Hassan F, Islam S, Tumurkhuu G, Mori I, Yoshida T, Kakumu S, Moriwaki H, Yokochi T.
  • 雑誌名: J Endotoxin Res. 11 ページ: 213-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より