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T細胞は自己・非自己を認識する獲得免疫システムの司令塔的役割を担う免疫担当細胞であり、各種炎症時においても重要な役割を果たす。炎症局所に観られる低酸素環境が引き起こすT細胞の機能とHIF-1分子の発現との関連を調べることは、炎症病態を制御する臨床治療の見地からも重要である。最近申請者らは、独自に作製したHIF-1サブユニットARNT遺伝子のT組胞特異的欠失マウスを利用してT細胞免疫応答モデルを作製し、T細胞におけるHIF-1分子の機能を解析している。その結果より、HIF-1分子がT細胞依存性免疫応答に関与している可能性を見いだした。本研究では、独自に作製したT細胞特異的HIF-1機能不応答性マウスを利用することにより、(1)活性化T細胞の免疫応答におけるHIF-1分子の機能を明確にするとともに、(2)T細胞のHIF-1機能を制御することによる各種炎症に対する新規治療基盤の開発を目的とした。
初年度は、T細胞系譜特異的HIF-1欠失マウスを利用した各種炎症モデルを作製し、炎症性免疫応答における末梢T細胞の活性化・増殖を中心にその機能を解析した。スーパー抗原作用を示すSEB投与によるT細胞の活性化および活性化誘導性細胞死を調べたところ、対照群で観察された血中のT細胞サブセットVb8特異的なAICDが、変異マウスではその効果は観察されなかった。また、ConcanavalinAによるT細胞活性化応答において、本変異マウスでは、末梢T細胞応答はやや現弱しており、Con A誘導性肝炎は明らかに炎症応答は現弱していた。このことより、HIF-1a分子が何らかの形でT細胞の活性化に関与し生体内で機能していることが予想された。現在、T細胞が低酸素条件下においてTCR活性化が相乗的にその発現レベルを上昇させることと、個体レベルでの免疫応答の関係について、分子レベルでの解明を推進している。
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