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本研究では、CDMファミリー分子DOCK2、GEFとしての機能をもつSLATならびにVavに焦点をあて、各種受容体刺激から細胞骨格再構築に至るシグナル伝達を解明し、免疫系の発生、分化、構築や機能発現における各シグナル伝達系の役割を明らかにすると共に、その理解に立脚して、細胞骨格の再構築という視点から分子レベルでその機序を明らかにすることを目的とする。本年度は、DOCK2欠損マウスにおいてVα14 NKT細胞が著減することを見いだし、骨髄キメラマウスを用いてこれが胸腺内分化過程での抗原認識に起因することを明らかにした。さらに、DOCK2が好中球ケモアトラクタント受容体の下流で機能する主要なRac活性化分子であり、遊走や活性酸素産生に重要な役割を演じることを明らかにすると共に、生理的緊条件下でDOCK2の細胞内動態を可視化できるノックインマウスを作製して、DOCK2がPI3K衣存性に膜移行することを示した。また、ある種のDOCK2欠損マウスが重篤なアレルギー反応を引き起こすことを明らかにし、Th2型サイトカインがこの現象を引き起こす重要な因子であることを見いだした。サイトカインをはじめとした各種受容体からのシグナル伝達を中心に、細胞骨格の再構築という視点からそのアレルギー反応を引き起こすメカニズムの解明を検討した。本研究において明らかとなったDOCK2をはじめとする細胞骨格制御分子の免疫系における役割をさらに詳細に解析することで、今後、アレルギー、自己免疫疾患や感染症といった免疫系疾患の治療法開発に向け、その分子基盤が確立されることが期待される。
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