| 研究概要 |
関節リウマチは滑膜細胞の異常増殖とそれに伴う関節破壊を主病変とした疾患である。一方、悪性腫瘍も同様に細胞の異常増殖と正常組織の破壊を伴う疾患である。申請者は既に平成14-16年度の科学研究費補助金などにより、グリタゾン系の薬物や非ステロイド抗炎症薬(NSAID)の一部には滑膜細胞に対してアポトーシスを誘導することにより増殖能を抑制する作用があり、PPARγ活性化が関係することを見出した(J Pharmacol Exp Ther 2002;302:18-25)。さらに、NSAIDの中でも、選択的シクロオキシゲナーゼ(COX)-2阻害薬の1つであるセレコキシブは、滑膜細胞(Arthritis Rheum 2002;46:3159-3167)や大腸癌細胞(FEBS Lett 2002;531:278-284)に対して、特異的かつ強力にアポトーシスを誘導することを発見した。それらの検討の中で、我々は東京工業大学・半田宏教授らとの共同研究によりいくつかのセレコキシブの誘導体を作製し、さらに強力にアポトーシスを誘導する新規薬物(TT101)を発見した(特願2004-44561)。そこで今回の研究は、この新規アポトーシス誘導薬および他のアポトーシス誘導作用を有することが判明している薬物の作用機序をより詳細に研究し、それらを比較することにより、関節リウマチおよび悪性腫瘍治療に向けた臨床応用に発展させることを目的とした。組織の研究利用に文書で同意していただける関節リウマチ患者から得られる滑膜組織から滑膜細胞を得た(実験計画は東邦大学医学部倫理委員会承認済)。細胞増殖の程度は、BrdUのDNA取り込み量を指標に検討した。また、アポトーシス誘導作用は、DNA断片化を指標に検討した。滑膜細胞はTT101存在下CO_2インキュベーターにて培養し、断片化したDNA量をELISAにて測定し、さらに、TUNEL染色によりアポトーシスを確認した。その結果TT101は、セレコキシブの約10倍強力なアポトーシス誘導作用を発揮することが明らかとなった。この作用機序の詳細はセレコキシブと同様であったが、COX-2阻害作用はセレコキシブよりも低下していた。一方、癌細胞としては、HT-29,SW480およびHCT116細胞を用いて現在検討中である。
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