| 研究概要 |
甲状腺から分泌されたT4は,生理作用を発揮するためには抹消の組織において生物活性を有するT3に変換される必要がある。T4をT3に変換する甲状腺ホルモン活性化酵素には,1型甲状腺ホルモン脱ヨード酵素(D1)と2型甲状腺ホルモン脱ヨード酵素(D2)が存在する。私達の検討により,D2はヒト骨格筋細胞やヒト大動脈および冠動脈血管平滑筋細胞,さらにヒト甲状腺組織に強く発現していることが明らかとなった。私達は自己免疫性甲状腺疾患患者におけるD2に対する自己抗体の存在の可能性に着目し,その自己抗体の検出を試みた。高感度のD2活性の測定およびD2の部分ペプチドを用いた検討において,バセドウ病と橋本病などの自己免疫性甲状腺疾患においてD2に対する自己抗体を有する症例の存在が明らかとなった。D2は下垂体にも強く発現しているが,D2に対する抗体は抗下垂体抗体との間に相関がみられたことから,抗下垂体抗体の認識する自己抗原の一部はD2である可能性が示唆された。
私達は,本学の小児科学教室との共同研究により,マススクリーニングで高TSH血症を認めた症例において,わが国で最初のTSH受容体の遺伝子異常(R450HとG498Sの複合型ヘテロ接合体)によるTSH不応症の症例を見出しその変異TSH受容体の機能の解析に成功した。今回の研究における更なる本邦のTSH不応症例の解析により,V473I, R519CならびにR519Gなどの全く新たなTSH受容体遺伝子異常の存在が明らかになった。これらはすべてR450Hとの複合型ヘテロ接合体であり,本邦においてはR450Hの変異の頻度が高いことが判明した。これらの新たに発見された変異TSH受容体の機能解析の結果,TSHとの結合能,cAMP産生能,IP産生能や細胞膜上への受容体の発現などの障害が認められ,その障害の程度は臨床的に認められたTSH不応症の程度と相関がみられ,これらのTSH受容体の変異がTSH不応症の病態に関連している可能性が示唆された。
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