肝癌増殖抑制因子としてのビタミンKの分子機構と進行肝癌に対する有効性に関する研究

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17590646
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 小林 功幸 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (20379746)
• 研究分担者: 岩崎 良章 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (00314667) ; 白羽 英則 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (40379748)
• キーワード: 肝細胞癌 / ビタミンK / 細胞増殖 / 癌転移

研究概要

本年度は主に、ビタミンKの肝細胞癌増殖に対する、支援機構に関する研究を行った。申請者らの検討により、ビタミンK投与により肝細胞癌細胞からの産生の低下が引き起こされることが判明している、異常プロトロンビン(DCP)がある。 DCPの肝癌綱胞進展に関する検討を行い、その血管内皮細胞に対する効果を検討した。DCPは血管内皮細胞の細胞増殖、及び綱胞移動能をそれぞれ1.5倍及び2.2倍亢進させることが解明された。更に、その後の解析で、DCPの血管内皮細胞におけるシグナル伝達受容体は血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)であり、その下流シグナルは、phospholipase-C-gammaからerk-MAPKを介することも解明された。これらシグナル伝達経路は、それぞれ特異的inhibitorである、 KDR inhibitor(VEGFR阻害剤)及び、MEK inhibitor(erk-MAPK経路阻害剤)によりblockされること、更に、VEGFRのsiRNAでもblockされることを確認した。このことより、ビタミンKの投与は、肝癌細胞白体の細胞増殖のみならず、肝癌の進展において肝癌細胞への栄養補給、酸素供給にとって重要な腫瘍血管の新生に貢献するDCPの産生を抑制することによって肝癌の進展を阻害する可能性が高いことが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Des-gamma -carboxy prothrombin-promoted vascular endothelial cell proliferation and migration. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa T, Shiraha H, Ueda N, Takaoka N, Nakanishi Y, Matsuo N, Tanaka S, Nishina SI, Suzuki M, Takaki A, Sakaguchi K, Shiratori Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. (In press)
• [雑誌論文] Sensitivity and specificity of des-gamma-carboxy prothrombin for diagnosis of patients with hepatocellular carcinomas varies according to tumor size. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Nouso K, Sakaguchi K, Ito YM, Ohashi Y, Kobayashi Y, Toshikuni N, Tanaka H, Miyake Y, Matsumoto E, Shiratori Y.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 101・9 ページ: 2038-43
• [雑誌論文] Surveillance of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection may improve patient survival. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Nouso K, Kobashi H, Kobayashi Y, Nakamura S, Miyake Y, Ohnishi Y, Miyoshi K, Iwado S, Iwasaki Y, Sakaguchi K, Shiratori Y.
  • 雑誌名: Liver Int. 26・5 ページ: 543-51
• [雑誌論文] Combination of 5-FU and IFNalpha enhances IFN signaling pathway and caspase-8 activity, resulting in marked apoptosis in hepatoma cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Takai A, Tatsukawa M, Suzuki M, Shiraha H, Iwasaki Y, Sakaguchi K, Shiratori Y.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 29・5 ページ: 1253-61
• [雑誌論文] 超音波画像診断 マイクロコンベックスプローブの開発と肝癌診療における有用性 (2006)
  • 著者名/発表者名: 中村進一郎, 小林功幸, 白鳥康史
  • 雑誌名: 映像情報Medical 38 ページ: 1346-1354