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Crohn病の病態において単球マクロファージ系細胞の活性化異常が鍵となることが明らかとされ、臨床的に実用化されている、あるいは開発途上にあるCrohn病治療薬の多くが活性化マクロファージを標的としたものであるが、非特異的なマクロファージ活性化の抑制のために、その効果の持続性や副作用があることが問題となっている。Crohn病における単球マクロファージ系細胞の活性化異常を規定している遺伝子異常あるいは遺伝子発現異常を解明し、それにもとづくCrohn病特異的な単球マクロファージ系細胞の活性化経路を是正する治療法の開発が急務とされている。本研究は(1)Crohn病に特異的な単球マクロファージ系細胞の活性化(NF-κB活性化)経路を追究し、(2)(1)で見いだした特異的なNF-κB活性化経路を標的とした分子創薬を行う、(3)プロトタイプとして変異NOD2を有する細胞の移入によるヒト型Crohn病モデルマウスを確立することを目的とした。
まず、本年度は抗原提示細胞として腸間膜リンパ節樹状細胞に注目し、Crohn病の腸間膜リンパ節内でimmature DC1樹状細胞の増加とTh1サイトカインプロファイルをもち、転写因子T-betの発現が亢進したCD4陽性T細胞が増加していることが示され、このことはCrohn病の腸間膜リンパ節内でTh1免疫反応が亢進しており、その機序として樹状細胞によるTh1誘導が重要であり、Crohn病の病態において腸間膜リンパ節における免疫反応がトリガーになっている可能性が示唆された。
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