胆汁酸の生存および死のシグナル伝達におけるG蛋白共役胆汁酸受容体M-BARの役割

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17590680
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 安田 宏 昭和大学, 医学部, 講師 (80262129)
• キーワード: 胆汁酸 / EGF受容体 / M-BAR / 三量体G蛋白共役受容体 / ADAM

研究概要

今年度の検討では胆汁酸がEGF受容体(EGFR)-ERK1/2経路を活性化する機序を検討した。
【結果】(1)胆汁酸(デオキシコール酸、DC)はAGSでPGE2産生およびCOX2発現を増加させた。DCは添加5分後をピークにERK1/2を活性化し、ERK1/2選択的阻害剤PD98059はDCによるCOX2発現を抑制した。(2)DCは添加5分後をピークにEGFR活性化を促進した。またEGFRのチロシンキナーゼ特異的阻害剤PD168393はDCによるERK1/2活性化とCOX-2発現を抑制した。(3)HB-EGF抗体あるいはHB-EGF特異的阻害剤であるCRM197を培養上清に添加後にDCで刺激すると、EGFRとERK1/2の活性化は抑制された。RT-PCR法でHB-EGFのmRNA発現がAGSで確認された。DCはHB-EGFの作用を介してリガンド依存性にEGFRをtransactivationすると考えられた。(4)様々なG蛋白共役受容体(GPCR)がEGFRをtransactivationすることが報告されている。最近、GPCR型胆汁酸受容体M-BAR(membrane-type bile acid receptorの存在が報告された。M-BARのsiRNAを導入するとDCによるEGFRおよびERK1/2の活性化は抑制された。(5)metalloproteinase阻害剤であるBiPSはDCによるEGFR活性化を抑制した。AGS にADAM17のsiRNAを導入するとDCによるEGFRおよびERK1/2の活性化を抑制した。
【結論】胆汁酸はM-BARと結合しADAMに作用してHB-EGFを遊離させEGFR・ERK1/2経路を活性化しCOX2発現を誘導すると考えられた。M-BARは消化管癌の発癌予防のターゲットと成り得る。

研究成果

• [雑誌論文] Elevated cyclooxygenase-2 expression in patients with early gastric cancer in the gastric pylorus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Yamada M, Endo Y, Inoue K, Yoshiba M.
  • 雑誌名: Journal of Gastrotenterology 40 ページ: 690-697
• [雑誌論文] Angiotensin II promotes the proliferation of activated pancreatic stellate cells by Smad7 induction through a protein kinase C pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hama K, Ohnishi H, Aoki H, Kita H, Yamamoto H, Osawa H, Sato K, Tamada K, Mashima H, Yasuda H, Sugano K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 340 ページ: 742-750