| 研究課題/領域番号 |
17590687
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
麻生 定光 日本医科大学, 老人病研究所, 准教授 (70167914)
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| 研究分担者 |
大澤 郁朗 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (30343586)
森 隆 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (60239605)
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| キーワード | 蛋白質治療 / 虚血再灌流傷害 / ミトコンドリア / アミノグリコシド / アポトーシス / 抗癌剤 / 肺傷害 / 筋萎縮性側索硬化症 |
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| 研究概要 |
本研究の目的は薬剤によって引き起こされる肝組織変性を抑制するPTD-FNKを治療に適用し、薬物やアルコールによる急性および慢性肝炎の病態、また虚血再灌流による肝傷害の病態を改善することである。
我々はアポトーシス抑制因子Bcl-X_Lの3アミノ酸をそれぞれ同種のアミノ酸に置換することで、そのアポトーシス抑制活性が著しく増強されたFNK蛋白を作製した。遺伝子導入による強制発現で、酸化ストレスを含む種々の細胞死刺激に対してFNKはBcl-x_Lより強力に細胞死を抑制した。さらに、FNKのN端にHIV/Tat蛋白の蛋白質導入領域(PTD)を付加することでFNK蛋白を細胞内に導入させた。PTD-FNKはスナネズミの腹腔内に投与することで血液脳関門を通過し、前脳虚血による海馬神経細胞の遅発性神経細胞死を抑制した(Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002).
昨年度までに、肝臓の四塩化炭素や虚血再灌流傷害による肝組織変性に対するPTD-FNKの軽減効果を論文発表した。また、PTD-FNKは血液内耳関門を通過してアミノグリコシドによる難聴を軽減すること、摘出心臓の虚血再灌流傷害が軽減すること、さらに骨髄単核球の移植効率を上昇させることを論文に発表した。これに続いて最終年度では、虚血再灌流による傷害を軽減する有効な方法についてさらに検討し、PTD-FNKと免疫抑制剤FK506との共投与によって、ラット中大脳動脈梗塞モデルによる脳虚血再灌流傷害のtherapeutic windowを4.5時間まで延張できることを明らかにし、論文発表した。また、実験モデル動物を使って、筋萎縮性側索硬化症、LPS経口投与による急性肺傷害、抗癌剤副作用による脱毛に軽減効果を示すことも論文発表した。また、世界的に権威ある総説誌Advanced Drug Delivery ReviewsにFNKについての総説を寄稿した。
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