| 研究課題/領域番号 |
17590687
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
麻生 定光 日本医科大学, 老人病研究所, 准教授 (70167914)
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| 研究分担者 |
大澤 郁朗 老人病研究所, 講師 (30343586)
森 隆 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (60239605)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2007
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| キーワード | 薬物性肝炎 / 虚血再灌流傷害 / 蛋白質治療 / アポトーシス / アミノグリコシド / 移植 / 急性肺障害 / 筋萎縮性側索硬化症 / Amyotrophic lateral sclerosis |
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| 研究概要 |
本研究の目的は薬剤によって誘導される肝組織変性を抑制するPTD-FNKを治療に適用し、薬物やアルコールによる急性および慢性肝炎の病態、また虚血再灌流による肝傷害の病態を改善することである。
我々はアポトーシス抑制因子Bcl-x_Lの3アミノ酸をそれぞれ同種のアミノ酸に置換することで、そのアポトーシス抑制活性が著しく増強されたFNK蛋白を作製した。さらに、HIV/Tat蛋白の蛋白質導入領域(PTD)をFNKに付加することでFNK蛋白を細胞内に導入させた。腹腔内に投与されたPTD-FNKは血液脳関門を通過し、前脳虚血による海馬神経細胞の遅発性神経細胞死を抑制した(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2002).
本課題によって、PTD-FNKの肝臓保護効果を明らかにした。PTD-FNKを実験モデル動物に投与することで、四塩化炭素、エタノール、デキサメタゾンなどの薬物や虚血再灌流傷害による肝組織変性を軽減し、血清中のALTやASTの上昇やアポトーシスおよびネクローシスを抑制した。PTD-FNKは速やかに培養細胞HepG2に取り込まれ、ミトコンドリアの機能を維持し、四塩化炭素やTNFαに対する耐性を増強した。虚血再灌流傷害に対するPTD-FNKの軽減効果は脳や心臓でも発揮された。本課題遂行中に得られた結果や技術は他の疾患モデル動物に適用され、PTD-FNKについては血液内耳関門を通過してアミノグリコシドによる難聴を軽減すること、骨髄単核球の移植効率を上昇させること、筋萎縮性側索硬化症、LPS経口投与による急性肺傷害や抗癌剤副作用による脱毛に軽減効果を示すことを明らかにした。これらはすべて国際的な一流雑誌に論文発表することができた。また、世界的に権威ある総説誌Advanced Drug Delively ReviewsにFNKの総説を発表した。
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