| 研究概要 |
本研究の目的はTLR(Toll-like receptor)-2およびTLR-4のノックアウトマウスおよびwild typeマウスに大動脈弓狭窄モデルを作成することで心肥大を形成し、そのモデルを慢性感染状態にして心筋組織での炎症細胞浸潤や炎症細胞の活性に変化が生じているのか、その変化が心筋の形態や機能に影響を及ぼしているのか、を明らかにすることでTLRが慢性心不全の発症、増悪に関与していることを示すことにある。TLR-2、TLR-4のノックアウトマウスおよびwild typeマウスに大動脈弓狭窄モデルを作成した後、2週間後に心臓を取り出し心重量-体重比を検討した。心重量-体重比はsham手術群に対して大動脈弓狭窄群ではTLR-2,TLR-4ノックアウトマウスおよびwild type群すべてで有意に増加していた。しかし、ノックアウトマウス群とwild type群の間には有意差はなく、TLRが心肥大には直接は関与していない可能性が強いことが判明した。しかし、wild typeの大動脈弓狭窄モデル群で有意に増加する心筋組織のTGF-β発現量は、TLR-2およびTLR-4ノックアウトマウスの大動脈弓狭窄モデル群で有意に抑制されていた。また、この結果に呼応するように心筋の組織標本での線維化率もTLR-2およびTLR-4ノックアウトマウスの大動脈弓狭窄モデル群で有意に抑制されていた。以上の結果から大動脈弓狭窄という心負荷条件化においてTLRは線維化に強く関与していると考えられた。TLR-2およびTLR-4は体内および体外からのリガンドと結合して組織の炎症反応を促進することから、今後はTLRを介して線維化を促進する体内リガンドの解明、心負荷条件化でLPSなどの体外からのリガンドを慢性的に投与したときの心機能への影響などを検討していく。
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