心筋リモデリングの新たな分子メカニズム-カテプシンの役割及び遺伝子治療への応用

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17590719
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 成 憲武 名古屋大学, 医学部, 助手 (30378228)
• 研究分担者: 葛谷 雅文 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (10283441) ; 永田 浩三 名古屋大学, 医学部, 助教授 (20378227) ; 近藤 隆久 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00303644) ; 井口 昭久 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20109763)
• キーワード: 心筋リモデリング / 蛋白分解酵素-カテプシンS / 高血圧 / 心不全 / 心筋細胞 / オルメサルタン

研究概要

近年、システイン・プロテアーゼカテプシンSとKの組織病理学的リモデリングヘの種々の関与が指摘されている。特に、最近の研究により、高血圧性心不全心筋におけるカテプシンSとKの発現増加が報告された。しかし、高血圧性心筋リモデリングプロセスにおけるカテプシンの役割及びその機序に関して不明である。そこで、我々は食塩感受性Dah1-ラットの肥大期(12週目)より選択的カテプシン合成阻害剤(腹内)とアンギオテンシン受容体ブロッカーオルメサルタン(経口)を投与し、19週目に心エコとカーテーを行い、左心室組織のサンプリングを行なった。その結果、カテプシンSとKのmRANと蛋白は不全期心筋細胞・カテプシンSは心筋内冠動脈平滑筋細胞で高発現し、オルメサルタンの投与により著明低下した。組織学検討と同様に、不全期心筋でのエラスターゼ活性は対照群より4倍以上増加し、オルメサルタンより著明に低下した。同時に、オルメサルタンは炎症性細胞マクロファージーの浸潤、炎症性サイトカインIL-1βの発現、NADPH oxidase活性やそのサブユーニットの蛋白発現を抑制した。さらに、オルメサルタンは心筋エラスチンの低下を抑制し、エラスチンとコラーゲンのアンバランスを訂正し、左心室収縮と拡張機能低下を改善させた。これらの効果は、カテプシン阻害剤投与群でも観察された。生体外実験で、抗酸化剤は培養心筋細胞、平滑筋細胞やマクロファージーにおけるH202の刺激によるカテプシンSの発現及び活性の増加を抑制した。以上より、カテプシンSとKは高血圧性心筋リモデリングの引き金であり、オルメサルタンによる心筋リモデリング及び心機能低下抑制は、酸化ストレスや炎症性サイトカイン発現抑制を介してのカテプシン発現と活性抑制によることだと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms underlying the impairment of ischemia-induced neovascularization in MMP-2-deficient mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Kuzuya M, Nakamura K, Maeda K, Tsuzuki M, Kim W, Sasaki T, Liu Z, Kondo T, Jin H, Numaguchi Y, Okumura K, Yokota T, Iguchi A, Murohara T.
  • 雑誌名: Circulation Research. 100 ページ: 904-913
• [雑誌論文] Impact of High-Molecular Weight Form of Adiponectin on Endothelial Function in Healthy Young Men. (2007)
  • 著者名/発表者名: Torigoe M, Matsui H, Ogawa Y, Murakami H, Murakami R, Cheng XW, Numaguchi Y, Murohara T, Okumura K.
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology. (In press)
• [雑誌論文] Underuse of Medications for Chronic Diseases in the Oldest of Community-Dwelling Older Frail Japanese. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuzuya M, Masuda Y, Hirakawa Y, Iwata M, Enoki H, Hasegawa Y, Cheng XW, Iguchi A
  • 雑誌名: Journal of American Geriatrics 54 ページ: 598-605
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A Elastolytic Cathepsin Induction/Activation System Exists in the Rat and Human Myocardium and is Upregulated in Hypertensive Heart Failure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Obata K, Kzuya M, Izawa H, Nakamura K, Asahi E, Saka M, Kimata T, Nagasaka T, Noda A, Nagata K, Jin H, Shi GP, Iguchi A, Murohara T, Yokota M
  • 雑誌名: Hypertension 48 ページ: 979-987
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A simple method of Plaque Rupture Formation in Apo-E Deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Kuzuya M, Nakamura K, Cheng XW, Sato K, Iguchi A.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 26 ページ: 1304-1309
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of MMP-2 deficiency on atherosclerotic lesion formation in ApoE-deficient Mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuzuya M, Nakamura K, Sasaki T, Cheng XW, Shigeyoshi Itohara, Iguchi A.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 26 ページ: 1120-1125
• [雑誌論文] Pitavastatin improves cardiac function and survival in association with suppression of the myocardial endothelin system in a rat model of hypertensive heart failure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saka M, Obata K, Ichihara S, Cheng XW, Kimata H, Takao Nishizawa, Noda K, Izawa H, Nagata K, Murohara T, Yokota M.
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 47 ページ: 770-779
• [雑誌論文] Effect of Green Tea Consumption on Endothelial Function and Circulating Endothelial Progenitor Cells in Chronic Smokers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kim W, Jeong MH, Cho SH, Yun HY, Chae HJ, Ahn YK, Lee MC, Cheng XW, Kondo T, Murohara T, Kang JC.
  • 雑誌名: Circulation Journal 70 ページ: 1052-1057
• [雑誌論文] Attenuation of ventricular hypertrophy and fibrosis in rats by pitavastatin : potential role of the RhoA-ERK-SRF signaling pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saka M, Obata K, Ichihara S, Chene XW, Kimata H, Noda K, Nagata K, Yokota M.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 33 ページ: 1164-1171