| 研究概要 |
C反応性蛋白質(CRP)の内皮細胞に対する直接効果、そのシグナル伝達関連について培養牛大動脈内皮細胞(BAEC)を用いて検討した。
BAECの培養液中にヒトCRPを投与したところ、CRP濃度依存性にプラスミノーゲンアクチベータ・インヒビター1(PAI-1)の発現誘導が認められた。CRP刺激により低分子量G蛋白質RhoAの活性化が認められ、CRPによるPAI-1発現はRho阻害蛋白質TATC3やRhoキナーゼ阻害薬Y-27632により有意に抑制された。またCRP刺激はBAECにおいてNF-κB活性を亢進させ、この活性化はY-27632により有意に抑制された。さらにCRPによるPAI-1の発現はNF-kB阻害薬であるparthenolide, SN50, BAY11-7082により有意に抑制された。以上よりCRPのBAECにおけるPAI-1発現誘導には、RhoAならびにRhoキナーゼの活性化によるNF-κB活性化が関与し、CRPにおける動脈硬化発症・進展にRho/Rho-キナーゼ・シグナルが重要な役割を果たしていることが示唆された。
さらに高グルコース刺激によるBAECにおける細胞反応を検討したところ、CRP刺激と同様にRhoAを活性化させPAI-1発現誘導を惹起させることが判明した。この高グルコース刺激によるPAI-1発現誘導も、Y-27632やNF-κB阻害剤により有意に抑制され、さらに高グルコース刺激がNF-κB活性を有意に増強されることから、高グルコース刺激によるBAECでのPAI-1の発現誘導にもRho/Rhoキナーゼ・シグナルの活性化によるNF-κB活性化が関与し、糖尿病・メタボリックシンドロームにおける動脈硬化発症・進展にRho/Rhoキナーゼ、NF-κBシグナルが重要な役割を果たしていることが示唆された。
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