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p38αエクソンの両端イントロン部分にloxPを挿入しfloxed p38αマウスを作成した。このfloxed p38αマウスと恒常的心筋特異的Creリコンビナーゼ発現マウスとの交配で圧負荷1週間後、収縮性が低下し心不全になる。イソプロテレノール負荷でも同様に心不全になり、p38αは心筋保護に関わると考えられた。
今回、タモキシフェン誘導性心筋特異的Creリコンビナーゼ発現マウスとfloxed p38αマウスとの交配により、タモキシフェン誘導性心筋特異的p38αノックアウトマウスを作製した。タモキシフェン投与にて種々のストレス負荷モデルの各時相でのp38の発現状態を変化させ、その違いから起こる表現型の違いを検討し、細胞保護と細胞死の二面性に対するp38の役割の解明ならびにそれに関わる分子の同定を試み、心不全治療につなげることを目的とした。
大動脈縮索による圧負荷前、圧負荷心肥大期にタモキシフェンを投与、ならびにosmotic minipumpによるイソプロテレノール負荷前、負荷後にp38αをノックアウトさせ病態に与える影響を評価した。しかしながら、それらの検討では恒常的にp38αをノックアウトしたマウスを用いた検討と同様の表現型を示し、この実験系ではp38の細胞保護と細胞死の二面性を解明できなかった。
一方、アポトーシスに関わるp38上流のMAPKKK、ASK1が虚血再灌流時にネクローシスにも関わること、および圧負荷による心肥大が抗酸化剤edaravoneで抑制され活性酸素種が治療のターゲットになることを明らかにした。ASK1のアポトーシスに対する役割をまとめ報告した。さらに、プレセニリン2が心筋リアノジン受容体と結合し、その機能を制御していることを明らかにした。
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