血管病変形成におけるアポトーシスの役割の解明とステント内再狭窄治療への応用

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17590742
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 市来 俊弘 九州大学, 大学病院, 講師 (80311843)
• 研究分担者: 江頭 健輔 九州大学, 大学院医学研究院, 循環器内科・助教授 (60260379)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: Mst1 / アポトーシス / 平滑筋細胞 / 内皮細胞 / TNFα / 頚動脈バルーン傷害モデル / siRNA / ICER

研究概要

Mst1はセリン/スレオニンリン酸化酵素の一つであり、アポトーシス誘導作用が知られているが、血管におけるMst1の役割を研究した報告はない。血管平滑筋細胞をスタウロスポリンで刺激するとMst1が活性化され、アポトーシスに陥った細胞が増加した。ラット頸動脈をバルーン傷害すると、主に新生内膜においてMst1の発現が増加した。バルーン傷害後にアデノウイルスを用いてMst1を過剰発現させると、TUNEL陽性のアポトーシス細胞が増加し、新生内膜の形成が抑制された。いくつかのサイトカイン等について検討したところTumor necrosis factor α(TNF α)が内皮細胞においてMst1を活性化することをみいだした。siRNAによりMst1の発現を抑制すると、TNF αによる内皮細胞のアポトーシスが部分的に抑制されることがわかった。
また、cAMPによって誘導されるinducible cAMP early repressor(ICER)とよばれる転写因子の機能を解析した。ICERは平滑筋細胞においてプロスタサイクリン誘導体であるベラプロストによりその発現が誘導された。ベラプロストは血小板由来増殖因子による平滑筋細胞の増殖を抑制するが、siRNAによりICERの発現を抑制すると、ベラプロストの効果が低下することがわかった。したがって、ベラプロストによる増殖抑制効果の一部はICERの誘導によると考えられた。ICERを発現するアデノウイルス(AdICER)は平滑筋細胞にアポトーシスを誘導した。またラットの頸動脈バルーン傷害後にAdICERを感染させると、血管壁におけるアポトーシスが増加し、新生内膜の形成が抑制された。
これらの結果から、血管壁においてMst1やICERの発現および活性を制御することにより平滑筋細胞の増殖を抑制し、動脈硬化などの治療に応用できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Inducible cAMP Early Repressor Inhibits Growth of Vascular Smooth Muscle Cell. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo H, Ichiki T, Miyazaki R, Inanaga K, Imayama I, Hashiguchi Y, Sadoshima J, Sunagawa K
  • 雑誌名: Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inducible cAMP Early Repressor Inhibits Growth of Vascular Smooth Muscle Cell. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo H, Ichiki T, Miyazaki R, Inanaga K, Imayama I, Hashiguchi Y, Sadoshima J, Sunagawa K.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. (In Press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] cAMP-response element-binding protein mediates tumor necrosis factor-a induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Ichiki T, Ohtsubo H, Fukuyama K, Imayama I, Iino N, Masuda S, Hashiguchi Y, Takeshita A, Sunagawa K
  • 雑誌名: Hypertension Research 29 ページ: 36-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thyroid hormone inhibits vascular remodeling through suppression of cAMP response element binding protein activity (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama K, Ichiki T, Imayama I, Ohtsubo H, Ono H, Hashiguchi Y, Takeshita A, Sunagawa K
  • 雑誌名: Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 26 ページ: 2049-2055
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] cAMP-response element-binding protein mediates tumor necrosis factor-a induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Ichiki T, Ohtsubo H, Fukuyama K, Imayama I, lino N, Masuda S, Hashiguchi Y, Takeshita A, Sunagawa K.
  • 雑誌名: Hypertension Research. 29 ページ: 39-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thyroid hormone inhibits vascular remodeling through suppression of cAMP response element binding protein activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama K, Ichiki T, Imayama I, Ohtsubo H, Ono H, Hashiguchi Y, Takeshita A, Sunagawa K.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 26 ページ: 2049-2055
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Critical role of Mstl in vascular remodeling after injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Ichiki T, Ohtsubo H, Fukuyama K, Imayama I, Hashiguchi Y, Sadoshima J, Sunagawa K
  • 雑誌名: Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 25 ページ: 1871-1876
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] cAMP-response element-binding protein mediates prostaglandin F2alpha-induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama K, Ichiki T, Ono H, Tokunou T, Iino N, Masuda S, Ohtsubo H, Takeshita A
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication 338 ページ: 910-918
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Critical role of Mstl in vascular remodeling after injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Ichiki T, Ohtsubo H, Fukuyama K, Imayama I, Hashiguchi Y, Sadoshima J Sunagawa K
  • 雑誌名: Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 25 ページ: 1871-1876
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] cAMP-response element-binding protein mediates prostaglandin F2alpha-induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama K, Ichiki T, Ono H, Tokunou T, Iino N, Masuda S, Ohtsubo H, Takeshita A.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication 338 ページ: 810-918
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より