| 研究課題/領域番号 |
17590766
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
赤澤 純代 金沢医科大学, 大学病院, 助手 (80340016)
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| 研究分担者 |
小室 一成 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30260483)
赤澤 宏 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (20396683)
竹田 健史 金沢医科大学, 医学部, 助手 (90340009)
大久保 信司 東京医科大学, 医学部, 教授 (50213658)
梶波 康二 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40262563)
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| キーワード | 心筋細胞 / アンジオテンシンII / インバースアゴニスト活性 / メカニカルストレス / AngII 1型受容体拮抗薬(ARB) / ERK / 心肥大 / 心不全 |
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| 研究概要 |
メカニカルストレスにより、AngIIタイプ1(AT1)受容体はリガンドであるアンジオテンシンII(AngII)を介さず直接的に活性化される。また、メカニカルストレスは生体レベルでもAngII非依存性にAT1受容体を活性化することで心肥大を誘導する。伸展刺激によって活性化されたAT1受容体は、G蛋白質やJanus kinase 2との共役を介して細胞内シグナルを活性化し、signal-regulated kinases(ERKs)の活性化やなどの心肥大反応反応を誘導するが、伸展刺激によるAT1受容体活性化に必須な領域はまだ同定されていない。AT1受容体と同じくG蛋白質共役型受容体に属するエンドセリン1タイプA(ET-A)受容体も心肥大形成に重要な役割を果たしているが、ET-A受容体は伸展刺激による活性化を受けない。そこで、AT1受容体とET-A受容体のキメラ変異体を作成し、伸展刺激を与えた際のERKs活性化を検討することで、伸展刺激によるAT1受容体活性化に重要な領域の同定を試みた。膜貫通ドメイン(TM)6のSer252までがAT1受容体で、それ以降の領域がET-A受容体であるキメラ変異体では、AngII刺激によるERKs活性化が保たれていたが、TM5のThr198までがAT1受容体で、それ以降の領域がET-A受容体であるキメラ変異体では、AngII刺激によるERKs活性化が消失していた。したがって、AngIIによるERKsの活性化にはLys199からSer252までの領域が必須であることが明らかとなった。一方で、伸展刺激では一定の結果を得ることが困難であり、キメラ変異体ではジスルフィド結合による受容体の構造維持機構が破綻してしまうために、機械的刺激に対して一定の構造変化を生じないという可能性が考えられた。
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