|
Heat shock protein(HSP)47はコラーゲンに特異的な分子シャペロンとして機能している。近年、肝硬変などの線維化に対するHSP47の関与が報告されている。今回、我々は特発性肺線維症(IPF)や膠原病性肺線維症(CVD-UIP)、非特異的間質性肺炎(NSIP)患者の外科的肺生検組織を用いて、HSP47とコラーゲンの発現を検討した。これらの症例では形態学的には類似した病理学的所見を呈していたが、HSP47、αSMA、コラーゲンの発現はまったく異なっており、予後が悪いとされるIPF患者で肺線維芽細胞やII型肺胞上皮細胞でこれらの発現が顕著であった。これらの所見からIPFでの肺線維化過程では肺線維芽細胞に加えII型肺胞上皮細胞もコラーゲン産生能を獲得し、線維化進展に積極的に関与している可能性が考えられた。また、これらの現象が予後の差と関連している可能性がある。またマウスのブレオマイシン肺臓炎モデルによるin situ hybridizationを用いたHSP47の検討でもHSP47mRNAは肺線維芽細胞に加え、肺胞マクロファージやII型肺胞上皮細胞で発現が亢進しており、蛋白レベルだけでなくmRNAレベルでも確認された。また、線維芽細胞におけるHSP47どコラーゲン産生に対する抗菌ペプチドであるデフェンシンの作用についての研究を行った。まず、種々の濃度のαデフェンシンで肺線維芽細胞に対する刺激を行った。HSP47mRNAの発現はαデフェンシン25μg/mlの刺激で有意な増強を認めた。また、コラーゲン1のmRNA発現も有意な増強を認め、HSP47とコラーゲン1の発現はよく相関していた。コラーゲン1の蛋白発現も検討したところ、上清中のコラーゲン1の濃度はαデフェンシンの濃度依存性に増加していた。現在、II型肺胞上皮細胞(A549)を用いて同様の検討を行っている。今回の検討で肺線維化の進展には肺線維芽細胞に加え、II型肺胞上皮細胞が重要であり、またこれらの細胞におけるHSP47の発現が重要な役割をしていることが確認された。また、好中球由来のαデフェンシンが肺の線維芽細胞に直接作用して、HSP47の発現やコラーゲンの産生を亢進させることにより、肺の線維化に関わっていることが明らかとなった。また、ピルフェニドンはこれらの細胞におけるHSP47やコラーゲンの発現をを抑制し、その結果線維化自体も抑制されるものと考えられた。これらのことから今後IPFの治療にピルフェニドンに加え、HSP47やαデフェンシンをターゲットとした研究が期待される。
|
