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Heat shock protein 47(HSP47)はコラーゲンに特異的な分子シャペロンとして機能している。近年、肝硬変などの線維化に対するHSP47の関与が報告されている。今回、我々は肺線維芽細胞におけるHSP47とコラーゲン産生に対する抗菌ペプチドで好中球に存在するαデフェンシンの作用(in vitro)とブレオマイシン肺臓炎モデルを用いた肺線維化とHSP47の関連性についての研究を行った。まず、我々は特発性肺線維症(IPF)や膠原病性肺線維症、非特異的間質性肺炎患者の外科的肺生検組織を用いて、HSP47とコラーゲンの発現を検討し、これらの症例でHSP47、コラーゲンの発現はまったく異なっており、予後が悪いとされるIPF患者で肺線維芽細胞やII型肺胞上皮細胞でこれらの発現が顕著であった。今回は膠原病性NSIPの症例を加え、予後調査などを行い、前回より具体的な疾患による差の検討を初めている。また、種々の濃度のαデフェンシンやTGF-βで肺線維芽細胞に対する刺激を行った。HSP47やコラーゲン1のmRNAの発現はαデフェンシン25μg/mlの刺激でコントロールと比較し、有意な増強を認めた。また、HSP47やコラーゲン1の蛋白の産生もαデフェンシンの濃度依存性に増加していた。また、TGF-βでも同様な発現増強がみられたが、抗線維化薬であるピルクェニドンは肺線維芽細胞やA549細胞からのHSP47とコラーゲン1の発現を抑制した。また、A549細胞やヒト線維芽細胞を用いてTGFやデフェンシンでのPDGFやHGFなどの増殖因子に発現の検討をreal time PCR法を用いて検討している。In situ hybridizationを用いたマウスブレオマイシン肺臓炎モデルで線維化と肺でのHSP47mRNAの発現の増強はよく相関していた。今回の検討でαデフェンシンが肺の線維芽細胞に直接作用して、HSP47の発現やコラーゲンの産生を亢進させることにより、肺の線維化に関わっていることが明らかとなった。ピルフェニドンはこれらの細胞の増殖を抑制し、その結果線維化自体も抑制されるものと考えられた。これらのことから今後IPFの治療にHSP47やαデフェンシンをターゲットとした研究が期待される。また、抗線維化薬のピルフェニドンはIPFの治療でも有効である可能性が示唆された。
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