| 研究課題/領域番号 |
17590820
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腎臓内科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
長瀬 美樹 東京大学, 医学部附属病院, 寄付講座教員 (60302733)
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| 研究分担者 |
要 伸也 東京大学, 医学部附属病院, 客員助教授 (60224581)
後藤田 貴也 東京大学, 医学部附属病院, 客員助教授 (60322731)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| キーワード | 足細胞障害 / 蛋白尿 / 糸球体硬化 / 慢性腎臓病 / メタボリックシンドローム / アルドステロン / 酸化ストレス / アディポサイトカイン |
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| 研究概要 |
本研究では、まずDahl食塩感受性高血圧に伴う蛋白尿、糸球体硬化の成因に足細胞障害が深く関与し、選択的抗アルドステロン薬エプレレノンが劇的に改善することを明らかにした。また、外因性にアルドステロンと食塩を投与したラットでは著明な蛋白尿と糸球体足細胞障害を認め、これは抗アルドステロン薬で完全に抑制されることを示した。本モデルの蛋白尿や足細胞障害は血管拡張性降圧薬ヒドララジンでは改善しなかったが、抗酸化薬テンポールの投与により軽減したことから、アルドステロンによる足細胞障害に酸化ストレスの関与が想定された。培養足細胞株を用いた検討では、足細胞にアルドステロン受容体(MR)が存在し、アルドステロン添加にてMRの下流シグナル分子であるSgk1の上昇、NADPH oxidase活性化、酸化ストレスの誘導などが認められた。以上より、アルドステロンは糸球体足細胞に直接作用し、酸化ストレスを介して足細胞障害を進展させる可能性が示唆された。さらにメタボリックシンドロームモデルとしてSHR肥満ラットにおける内因性アルドステロンの役割を検討した。SHR肥満ラットでは非肥満SHRに比し蛋白尿、足細胞障害が生じやすく、抗アルドステロン薬により改善した。SHR肥満ラットでは血中アルドステロン濃度が高く、そのメカニズムとして脂肪細胞のアルドステロン分泌刺激活性の亢進の関与が示唆された。SHR肥満ラットでは酸化ストレスマーカーも上昇しており、抗酸化薬テンポールで足細胞障害、蛋白尿は軽減した。以上より、SHR肥満ラットでは肥満脂肪細胞からアルドステロン分泌促進性アディポサイトカインが分泌され、その結果上昇した血中アルドステロンが酸化ストレス亢進を介して足細胞障害、蛋白尿を引き起こしているものと考えられた。その他、スタチンやアドレノメデュリンの足細胞保護作用を明らかにした。
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