糖尿病性腎症における糸球体硬化進行・退縮の分子機序解明と新規内分泌因子の意義

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17590826
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 向山 政志 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40270558)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: 糖尿病性腎症 / CCNファミリー / レプチン / トランスジェニックマウス / 糸球体上皮細胞 / CTGF / Cyr61 / ナトリウム利尿ペプチド

研究概要

糖尿病性腎症モデルにおける新規内分泌因子の意義を検討し、以下の研究成果を得た。
1.CTGF(CCN2)の糖尿病性腎症における意義の検討
CTGFはTGF-βの下流で働く線維化促進因子であるが、腎では糸球体上皮細胞(podocyte)に発現する。Nephrinpromoterを用いてpodocyte特異的CTGF過剰発現(Tg)マウスを作製、解析した。自然経過では変化を認めなかったが、streptozotocin(STZ)誘発糖尿病モデルではCTGF-Tgマウスで蛋白尿が野生型と比べ約3倍に増加した。またメサンギウム基質拡大とpodocyte数減少、podocyteの空胞変性を認めた。以上より、CTGFは糖尿病性腎症の際podocyte傷害を増悪させることが示された。
2.Cyr61(CCN1)の糖尿病性腎症における意義の検討
Cyr61はCTGFと同様podocyteに発現するが、腎保護作用が示唆される。Nephrin promoterを用いてCyr61-Tgマウスを確立し、STZ糖尿病を誘発した。Cyr61-Tgマウスでは野生型に比し糸球体腫大の有意の軽減を認め、糖尿病性腎症の病態においてCr61が腎保護的に作用する可能性が示された。
3.レプチンの糖尿病性腎症における意義の検討
脂肪萎縮症モデルのA-ZIP/F-1マウスの腎病変を解析し、高度の蛋白尿と糸球体硬化を伴う進行期ヒト糖尿病性腎症に極めて類似の所見を呈することを明らかにした。このモデルはレプチンTgマウスとのかけ合わせ、あるいはレプチン皮下投与にて著しく病態が改善した。また肥満糖尿病モデルのKKAyマウスとレプチンTgマウスとのかけ合わせで糖代謝と腎組織像の改善を認めた。以上より、糖尿病性腎症におけるレプチンの腎保護作用が示唆された。
4.Na利尿ペプチドの糖尿病性腎症における意義の検討
脳性Na利尿ペプチド(BNP)を過剰分泌するBNP-TgマウスにSTZ糖尿病モデルを作製した。BNP-Tgマウスで蛋白尿・メサンギウム基質増加の明らかな改善とともに、この機序にERK抑制が重要であることを見出し、Na利尿ペプチドの治療的意義が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The neuro-protective and vasculo-neuro-regenerative roles of adrenomedullin in ischemic brain and its therapeutic potential. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kazutoshi Miyashita et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 147(4) ページ: 1642-1653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic overexpression of brain natriuretic peptide prevents the progression of diabetic nephropathy in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Makino et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 49(10) ページ: 2514-2524
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Redistribution of connexin43 expression in glomerular podocytes predicts poor renal prognosis in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kazutomo Sawai et al.
  • 雑誌名: Nephrology, Dialysis and Transplantation 22(9) ページ: 2472-2477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Altered gene expression related to glomerulogenesis and podocyte structure in early diabetic nephropathy of db/db mice and its restoration by pioglitazone. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Makino et al.
  • 雑誌名: Diabetes 55 (10) ページ: 2747-2756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic overexpression of brain natriuretic peptide prevents the progression of diabetic nephropathy in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Makino, et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 49 (10) ページ: 2514-2524
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Redistribution of connexin43 expression in glomerular podocytes predicts poor renal prognosis in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kazutomo Sawai, et al.
  • 雑誌名: Nephrology, Dialysis and Transplantation 22 (9) ページ: 2472-2477
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Altered gene expression related to glomerulogenesis and podocyte structure in early diabetic nephropathy of db/db mice and its restoration by pioglitazone. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Makino, et al.
  • 雑誌名: Diabetes 55 (10) ページ: 2747-2756
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prevention and reversal of renal injury by leptin in a new mouse model of diabetic nephropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami et al.
  • 雑誌名: FASEB Journal 19(1) ページ: 127-129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endocytic delivery of lipocalin-siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury (2005)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Mori et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 115(3) ページ: 610-621
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of p38 mitogen-activated protein kinase activation in podocyte injury and proteinuria in experimental nephrotic syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masao Koshikawa et al.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 16(9) ページ: 2690-2701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prevention and reversal of renal injury by leptin in a new mouse model of diabetic nephropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, et al.
  • 雑誌名: FASEB Journal 19 (1) ページ: 127-129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endocytic delivery of lipocalin-siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Mori, et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 115 (3) ページ: 610-621
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of p38 mitogen-activated protein kinase activation in podocyte injury and proteinuria in experimental nephrotic syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masao Koshikawa, et al.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 16 (9) ページ: 2690-2701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The neuro-protective and vasculo-neuro-regenerative roles of adrenomedullin in ischemic brain and its therapeutic potential. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kazutoshi Miyashita, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 147 (4) ページ: 1642-1653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より